Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. Fecha: Viernes 21 de junio
Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial.
Authors:
Bachert C1, Sousa AR2, Lund VJ3, Scadding GK3, Gevaert P4, Nasser S5, Durham SR6, Cornet ME7, Kariyawasam HH3, Gilbert J8, Austin D2, Maxwell AC9, Marshall RP2, Fokkens WJ7.
1 Upper Airways Research Laboratory and Department of Oto-Rhino-Laryngology, Ghent University and Ghent University Hospital, Ghent, Belgium; Division of ENT Diseases, CLINTEC, Karolinska Institute, University of Stockholm, Stockholm, Sweden. Electronic address: Claus.Bachert@UGent.be.2 Respiratory Therapy Unit, GlaxoSmithKline, Stockley Park, Uxbridge, United Kingdom.
3 Royal National Throat, Nose and Ear Hospital, UCLH London, London, United Kingdom.
4 Upper Airways Research Laboratory and Department of Oto-Rhino-Laryngology, Ghent University and Ghent University Hospital, Ghent, Belgium.
5 Department of Allergy, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, United Kingdom.
6 Allergy and Clinical Immunology, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, London, United Kingdom.
7 Department of Otorhinolaryngology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands.
8 Clinical Statistics, GlaxoSmithKline, Stockley Park, Uxbridge, United Kingdom.
9 Respiratory Clinical Sciences & Operations, GlaxoSmithKline, Stockley Park, Uxbridge, United Kingdom.
Abstract:
BACKGROUND:
Patients with eosinophilic nasal polyposis frequently require surgery, and recurrence rates are high.
OBJECTIVE:
We sought to assess the efficacy and safety of mepolizumab versus placebo for severe bilateral nasal polyposis.
METHODS:
This randomized, double-blind, placebo-controlled trial recruited patients aged 18 to 70 years with recurrent nasal polyposis requiring surgery. Patients received 750 mg of intravenous mepolizumab or placebo every 4 weeks for a total of 6 doses in addition to daily topical corticosteroid treatment. The primary end point was the number of patients no longer requiring surgery at Week 25 based on a composite end point of endoscopic nasal polyp score and nasal polyposis severity visual analog scale (VAS) score. Secondary end points included change in nasal polyposis severity VAS score, endoscopic nasal polyp score, improvement in individual VAS symptoms (rhinorrhea, mucus in throat, nasal blockage, and sense of smell), patient-reported outcomes, and safety.
RESULTS:
One hundred five patients received mepolizumab (n = 54) or placebo (n = 51). A significantly greater proportion of patients in the mepolizumab group compared with the placebo group no longer required surgery at Week 25 (16 [30%] vs 5 [10%], respectively; P = .006). There was a significant improvement in nasal polyposis severity VAS score, endoscopic nasal polyp score, all individual VAS symptom scores, and Sino-Nasal Outcome Test patient-reported outcome score in the mepolizumab compared with placebo groups. Mepolizumab's safety profile was comparable with that of placebo.
CONCLUSION:
In patients with recurrent nasal polyposis receiving topical corticosteroids who required surgery, mepolizumab treatment led to a greater reduction in the need for surgery and a greater improvement in symptoms than placebo.
DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.044
Este estudio se justifica dado que la rinosinusitis crónica es frecuente, con una prevalencia del 11% en Europa, esta a su vez se divide en rinosinusitis crónica con pólipos nasales y rinosinusitis crónica sin pólipos nasales y se estima que hasta el 4% de la población general está afectada por pólipos nasales.
ResponderEliminarLas opciones de tratamiento actuales para pacientes con poliposis nasal se limitan a los corticosteroides intranasales y orales, los antibióticos a largo plazo y la cirugía. La cirugía puede variar desde una polipectomía simple hasta la extracción completa del tejido mucopolipoideo de los senos paranasales y un estudio encontró que el 15% de los pacientes tenían 4 a 6 procedimientos dentro de un período de 8 años.
La IL-5 es el factor crítico que promueve el desarrollo y la supervivencia de los eosinófilos . El mepolizumab , un anticuerpo IL-5, está bajo investigación como tratamiento para la poliposis nasal
El objetivo de este estudio fue determinar si el tratamiento con mepolizumab podría reducir la necesidad de cirugía en pacientes con poliposis nasal bilateral recurrente grave . Esto se evaluó utilizando un nuevo punto final compuesto del tamaño del pólipo y la gravedad de los síntomas.
Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 1: 1
Inicialmente, el estudio comprendía 2 fases: una fase de tratamiento y una fase de extensión de seguimiento
Aunque los pacientes debían haber recibido esteroides intranasales durante al menos 3 meses antes del ingreso al estudio, para estandarizar el tratamiento antes de la asignación al azar, los pacientes recibieron esteroides intranasales (propionato de fluticasona [1 mg / mL], 2 sprays [50 μg por spray] por la mañana en cada fosa nasal diariamente [Flixonase Aqueous Nasal Spray ; GlaxoSmithKline, Uxbridge, Reino Unido]) durante 10 a 14 días (período de
ejecución). Luego, los pacientes fueron aleatorizados para recibir 750 mg de mepolizumab o placebo mediante infusión intravenosa.
Los pacientes fueron evaluados para determinar su elegibilidad antes (dentro de los 28 días) a partir del período inicial. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad con poliposis nasal bilateral recurrente grave y requirieron cirugía de acuerdo con los criterios predefinidos de una puntuación endoscópica de pólipos nasales de 3 o más en 1 fosa nasal (y una puntuación mínima de 2 en el otro lado) y una imagen visual, asi como escala visual analoga de síntomas nasales (VAS) superior a 7. También se requirió que los pacientes fueran elegibles para la cirugía como resultado de ser refractarios a la terapia con esteroides estándar de atención(recibió esteroides intranasales durante ≥3 meses y / o recibió un ciclo corto de esteroides orales) en el momento de la inscripción y se sometió a al menos 1 cirugía de extirpación de pólipo nasal previa. Los criterios de exclusión incluyeron el requisito de corticosteroides orales continuos en dosis altas, el tratamiento con otros productos biológicos en los últimos 12 meses o las exacerbaciones del asma que requieren hospitalización dentro de las 4 semanas posteriores a la selección. El tratamiento con inmunoterapia en los 12 meses anteriores también excluyó a los pacientes del estudio.
El punto final primario fue el número de pacientes que ya no cumplían con los criterios para requerir cirugía 4 semanas después de la dosis final (Semana 25) según los puntajes de poliposis nasal endoscópica y los puntajes de VAS de severidad de la poliposis nasal. La puntuación de la poliposis nasal endoscópica se evaluó por medio de una endoscopia para cada fosa nasal por separado y utilizando la puntuación unilateral más alta. Cada fosa nasal se calificó de 0 a 4 (0 = no hay pólipos y 4 = pólipos grandes que causan una obstrucción nasal casi completa). Las puntuaciones VAS de gravedad de la poliposis nasal se evaluaron pidiéndoles a los pacientes que indicaran en un VAS (0-10 cm) la gravedad de su poliposis nasal, considerando la cantidad de problemas causados por cada uno de los siguientes síntomas: rinorrea , moco en la garganta, bloqueo nasal y la pérdida del olfato.
ResponderEliminarLos puntos finales secundarios fueron la cantidad de pacientes que cumplieron con los criterios para requerir la cirugía de poliposis en cada punto de tiempo, cambio en la puntuación de VAS de gravedad de la poliposis nasal desde el inicio hasta la semana 25, cambio en la calificación de pólipo nasal endoscópico desde el inicio hasta la semana 25, puntuación VAS de síntomas individuales (rinorrea, moco en la garganta, obstrucción nasal y pérdida del olfato), resultados informados por el paciente (cuestionario Sina-Nasal Result Test [SNOT-22] y cuestionario EuroQual 5-Dimensions [EQ-5D]), pico inspiratorio nasal Flujo (PnIF),resultados de la prueba de olfato (realizados con la prueba Sniffin 'Sticks Screening-12 ), evaluaciones de la función pulmonar (FEV1 , capacidad vital forzada [FVC], y tasa de flujo espiratorio máximo [PEFR]), recuento de eosinófilos , y farmacocinética (PK).
La evaluación de seguridad incluyó eventos adversos, signos vitales, pruebas electrocardiográficas (ECG) y pruebas de laboratorio clínico.
La eficacia se analizó en las poblaciones por intención de tratar (ITT) y por protocolo; La PK y la seguridad se analizaron en la población de seguridad (pacientes que recibieron ≥ 1 dosis del fármaco del estudio).
Para el análisis del punto final primario, los pacientes se clasificaron como respondedores o no respondedores en la semana 25 según la puntuación endoscópica de poliposis nasal y la puntuación de VAS de gravedad de la poliposis nasal; los pacientes con datos faltantes en la semana 25 se consideraron no respondedores. La prueba exacta de Fisher se utilizó para el análisis de punto final primario. Se realizaron análisis post hoc adicionales sobre el cambio desde el inicio en las puntuaciones de pólipos endoscópicos y los recuentos de eosinófilos en sangre. Las puntuaciones de los pólipos nasales endoscópicos y los datos farmacodinámicos (PnIF, olfato, FEV 1 , FVC y PEFR) se analizaron mediante el uso de regresión logística ordinal ; otros puntos finales secundarios fueron analizados con modelos de efectos mixtos.
Como resultado una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de mepolizumab ya no cumplió con los criterios para requerir cirugía en comparación con los del grupo placebo en la Semana 25 (ITT, 16 [30%] frente a 5 [10%]; P = .006) y hubo una mejora significativa en las puntuaciones VAS de gravedad de la poliposis nasal en el grupo de mepolizumab en comparación con el grupo de placebo, con una diferencia de tratamiento a favor de mepolizumab de −1.8 en la semana 25 (ITT 95% CI, −2.9 a −0.8; P =. 001). La probabilidad de tener una reducción en la puntuación endoscópica del pólipo nasal fue significativamente mayor en el grupo de mepolizumab que en el grupo de placebo de la Semana 9 (razón de probabilidades para mepolizumab versus placebo, 5,6; IC del 95%, 1,2-26,6; P = .031) y permaneció más alto en la semana 25 (proporción de probabilidades, 6.6; IC 95%, 1.3-34.5; P = .025).
Las puntuaciones medias de la EVA de los síntomas individuales (rinorrea, moco en la garganta, obstrucción nasal y pérdida del olfato) ajustadas según la línea de base, la visita, el grupo de tratamiento y la interacción entre el grupo de tratamiento y la visita mejoraron significativamente en el grupo de mepolizumab en comparación con el grupo de placebo en la Semana 25. Las diferencias estadísticamente significativas se observaron por primera vez en la semana 5 para la rinorrea y el bloqueo nasal y en la semana 9 para el moco y la pérdida del olfato; todos permanecieron estadísticamente significativos hasta la Semana 25.
ResponderEliminarLa mejoría en las puntuaciones medias del cuestionario SNOT-22 fue significativamente mayor en el grupo de mepolizumab en comparación con el grupo de placebo
Para la función pulmonar (FEV 1, FVC y PEFR), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de mepolizumab y placebo en la semana 25.
La incidencia global de reacciones adversas emergentes del tratamiento, las reacciones adversas consideradas por el investigador y las reacciones adversas al tratamiento que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los efectos adversos que se informaron con más frecuencia fueron dolor de cabeza y nasofaringitis , ambos informados por más pacientes en el grupo placebo que en el grupo de mepolizumab. De los EA restantes con más del 5% de incidencia en cada grupo de tratamiento, dolor orofaríngeo , dolor de espalda, influenza y pirexia fueron los únicos eventos informados por más pacientes en el grupo de mepolizumab en comparación con el grupo de placebo. No se reportaron reacciones adversas graves durante el
Como discusión sobre la base de un punto final compuesto de reducciones en las puntuaciones endoscópicas de poliposis nasal y de VAS, el estudio demostró una reducción estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que cumplieron los criterios para requerir cirugía 4 semanas después de la última dosis en la Semana 25 Grupo de mepolizumab comparado con el grupo de placebo. Esto fue apoyado por mejoras clínicamente significativas en los síntomas y puntuaciones SNOT-22 relacionadas con la calidad de vida en el grupo de mepolizumab en comparación con el grupo de placebo.
Las mejoras en las puntuaciones endoscópicas de pólipos nasales también fueron comparables con las que se muestran en un estudio inicial con el tratamiento con Dupilumab. En el presente estudio, todos los pacientes fueron seguidos 4 semanas después de la dosis final. Los resultados preliminares de la etapa de seguimiento discontinuo sugirieron un efecto sostenido, pero el bajo número de pacientes impidió que se hicieran conclusiones. Se requiere investigación adicional con un mayor número de pacientes para evaluar completamente la duración de la eficacia de mepolizumab después del tratamiento. Debido a que la poliposis nasal no se caracteriza por una alta producción de IL-5 y eosinofilia en todos los pacientes y no todos los pacientes responden al mepolizumab, la investigación futura adicional debe diseñarse para detectar biomarcadores potenciales que podrían usarse para identificar a los pacientes con poliposis nasal que tienen más probabilidades de responder al tratamiento con mepolizumab. En este estudio con un número bajo de pacientes, el análisis post hoc demostró que los recuentos de eosinófilos en la línea de base no afectaron la tasa de respuesta y no se pudieron utilizar para identificar a los respondedores.
En conclusión, este estudio demostró que el mepolizumab redujo significativamente el número de pacientes que cumplían los criterios para necesitar cirugía y mejoró las puntuaciones y los síntomas de los pólipos nasales en comparación con el placebo en pacientes con poliposis nasal bilateral grave tratados con corticosteroides tópicos. Por lo tanto, el tratamiento con mepolizumab tiene el potencial de mejorar la calidad de vida y reducir la carga asociada con la cirugía para los pacientes con poliposis nasal.