Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome. Fecha: Martes 30 de abril
Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome.
Authors:
Valent P1, Akin C2, Bonadonna P3, Hartmann K4, Brockow K5, Niedoszytko M6, Nedoszytko B7, Siebenhaar F8, Sperr WR9, Oude Elberink JNG10, Butterfield JH11, Alvarez-Twose I12, Sotlar K13, Reiter A14, Kluin-Nelemans HC15, Hermine O16, Gotlib J17, Broesby-Olsen S18, Orfao A19, Horny HP20, Triggiani M21, Arock M22, Schwartz LB23, Metcalfe DD24.
1 Department of Internal Medicine I, Division of Hematology & Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria. Electronic address: peter.valent@meduniwien.ac.at.2 Division of Allergy and Clinical Immunology, University of Michigan, Ann Arbor, Mich.
3 Allergy Unit, Verona University Hospital, Verona, Italy.
4 Department of Dermatology, University of Luebeck, Luebeck, Germany.
5 Department of Dermatology and Allergy Biederstein, Technical University of Munich, Munich, Germany.
6 Department of Allergology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland.
7 Department of Dermatology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland.
8 Department of Dermatology & Allergy, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany.
9 Department of Internal Medicine I, Division of Hematology & Hemostaseology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.
10 Department of Allergology, University Medical Center of Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.
11 Division of Allergic Diseases, Mayo Clinic, Rochester, Minn.
12 Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla La Mancha (CLMast) and CIBERONC, Hospital Virgen del Valle, Toledo, Spain.
13 Institute of Pathology, Paracelsus Medical University Salzburg, Salzburg, Austria.
14 III. Medizinische Klinik, Universitäts-Medizin Mannheim, Universität Heidelberg, Mannheim, Germany.
15 Department of Haematology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.
16 Imagine Institute Université Paris Descartes, Sorbonne, Paris Cité, Centre national de référence des mastocytoses, Paris, France.
17 Stanford Cancer Institute/Stanford University School of Medicine, Stanford, Calif.
18 Department of Dermatology and Allergy Centre, Odense University Hospital, Odense, Denmark.
19 Servicio Central de Citometria, Centro de Investigacion del Cancer (IBMCC; CSIC/USAL), IBSAL, CIBERONC and Department of Medicine, University of Salamanca, Salamanca, Spain.
20 Institute of Pathology, Ludwig-Maximilian University, Munich, Germany.
21 Division of Allergy and Clinical Immunology, University of Salerno, Salerno, Italy.
22 Department of Hematological Biology, Pitié-Salpêtrière Hospital, Pierre et Marie Curie University (UPMC), Paris, France.
23 Department of Internal Medicine, Division of Rheumatology, Allergy & Immunology, Virginia Commonwealth University, Richmond, Va.
24 Laboratory of Allergic Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Md.
Abstract:
Mast cell activation (MCA) accompanies diverse physiologic and pathologic processes and is one of the more frequently encountered conditions in medicine. MCA-related symptoms are usually mild and often transient. In such cases, histamine receptor blockers and other mediator-targeting drugs can usually control MCA. In severe cases, an MCA syndrome (MCAS) may be diagnosed. However, overt MCAS is an unusual condition, and many patients referred because of suspected MCAS are diagnosed with other diseases (autoimmune, neoplastic, or infectious) unrelated to MCA or suffer from MCA-related (eg, allergic) disorders and/or comorbidities without fulfilling criteria of an overt MCAS. These considerations are important as more and more patients are informed that they may have MCA or even MCAS without completing a thorough medical evaluation. In fact, in several instances, symptoms are misinterpreted as MCA/MCAS, and other clinically relevant conditions are not thoroughly pursued. The number of such referrals is increasing. To avoid such unnecessary referrals and to prevent misdiagnoses, we here propose a diagnostic algorithm through which a clinically relevant (systemic) MCA can be suspected and MCAS can subsequently be documented or excluded. In addition, the algorithm proposed should help guide the investigating care providers to consider the 2 principal diagnoses that may underlie MCAS, namely, severe allergy and systemic mastocytosis accompanied by severe MCA. Although validation is required, we anticipate that this algorithm will facilitate the management of patients with suspected MCAS.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.01.006
Asistentes: Residentes Liliana Guevara, Andrés Puerto, Karent Betancurt
ResponderEliminarLos mastocitos (MC) son células efectoras multifuncionales implicadas en inmunidad innata y adquirida y reacciones inflamatorias asociadas. En común con los basófilos en la sangre, los MC muestran constitutivamente receptores de alta afinidad para Inmunoglobulina E (IgER), también conocidos como FcεRI, y generan una serie de mediadores inflamatorios y vasoactivos. Muchas de estas sustancias, incluida la histamina, se almacenan en gránulos metacromáticos de MC y basófilos. En el curso de un episodio anafiláctico alérgico, la reacción cruzada inducida por alérgenos de los IgER da como resultado la liberación repentina de estos mediadores derivados de gránulos preformados en el espacio extracelular. Los basófilos pueden participar en procesos alérgicos y otros procesos inflamatorios de la misma manera que los MC. Sin embargo, no todos los episodios alérgicos implican necesariamente ambos linajes celulares, incluso si la reacción es grave y sistémica.
La capacidad de los MC y los basófilos para liberar mediadores de la anafilaxia en respuesta a un agonista específico, a menudo denominada "liberación", depende de varios factores, incluida la condición subyacente (enfermedad), el número y tipo de receptores involucrados, las moléculas de señalización comprometido, y los antecedentes genéticos del individuo. La gravedad de una reacción resultante también está influenciada por el número de MC (y basófilos) involucrados en el evento, la naturaleza y el número de alérgenos reactivos de IgE, el tipo y la cantidad de IgE, la presencia de comorbilidades, otros pacientes factores relacionados (alcohol, nicotina o sustancias ilegales), el tipo y la cantidad de citoquinas y quimioquinas coactivadoras (cebadores) y la reactividad de los sistemas de órganos a estos mediadores.
La activación de MC (MCA) puede observarse en una serie de afecciones fisiológicas y patológicas. Por lo tanto, la MCA aguda se encuentra en reacciones alérgicas mediadas por IgE, y en casos extremos puede dar lugar a anafilaxia sistémica. Se puede desarrollar una ACM grave o incluso mortal cuando (1) la carga de los MC es alta, (2) cuando los MC están en un estado "hiperactivado" y (3) cuando las comorbilidades hacen que el paciente sea menos tolerante a los eventos de ACM. Cuando se documenta la participación de MC y la reacción es grave, se puede diagnosticar un síndrome de MCA (MCAS).
Actualmente no hay claridad sobre el diagnóstico de MCAS, y muchos pacientes son derivados porque creen que tienen MCAS o sus médicos consideraron que los síntomas informados podrían ser indicativos de MCA o MCAS. Es por ello que los autores del documento presentan un algoritmo diagnostico de trabajo
Cuando los síntomas de MCA son graves y recurrentes, se debe considerar el diagnóstico de MCAS. Según los criterios de consenso existentes, el término MCAS se aplica cuando (1) los signos clínicos típicos de la ACM sistémica aguda recurrente grave están presentes (especialmente en forma de características clínicas y hallazgos de anafilaxis), (2) la participación de los MC puede demostrarse mediante análisis bioquímicos (preferiblemente a través de aumento de triptasa después de la fórmula 20% + 2), y (3) los síntomas responden al tratamiento con agentes estabilizadores de MC o fármacos dirigidos contra la producción, secreción o unión del receptor a los mediadores de MC. Se deben cumplir los 3 criterios para establecer el diagnóstico de MCAS.
Sobre la base de la condición subyacente, los pacientes con MCAS a continuación deben clasificarse adicionalmente en (1) aquellos con MCAS primario, donde la mutación de KIT, (CD25 +) clonal se detectan MCs (con o sin un diagnóstico subyacente de mastocitosis); (2) aquellos con MCAS secundario, donde se detecta una enfermedad no neoplásica subyacente, generalmente una alergia dependiente de IgE u otra reacción de hipersensibilidad; y (3) aquellos con MCAS idiopático, donde no hay KIT -Se detectan MCs mutados y no se detectan trastornos inflamatorios (que pueden explicar la MCA), y no se encuentra ningún desencadenante de una reacción de hipersensibilidad). En un número considerable de pacientes con MCAS, varios factores actúan juntos para causar una anafilaxis grave o incluso mortal. Por ejemplo, en pacientes con mastocitosis sistémica (SM) y MCAS, con frecuencia se documenta una alergia dependiente de IgE (por ejemplo, contra el veneno de insectos). Estos pacientes sufren de una combinación de MCAS primario y secundario, y, como resultado, tienen un alto riesgo de desarrollar anafilaxia recurrente que amenaza la vida.
ResponderEliminarLa gravedad de la MCA se correlaciona con el grado de liberación del mediador de los MC durante una reacción anafiláctica. Dentro de los síntomas se encuentran: urticaria aguda, eritema, espasmo abdominal, diarrea, síncope hipotensor o cerca de síncope y taquicardia. Aunque ninguno de estos síntomas es completamente específico para la MCA, 1 o más se detectan típicamente en estos pacientes. La probabilidad de MCA aumenta cuando se documentan 2 o más de estos síntomas, y la probabilidad es aún mayor cuando los síntomas responden a agentes que bloquean los efectos mediadores, la producción de mediadores o la secreción de mediadores. De hecho, la respuesta a tales medicamentos es útil en la práctica y, por lo tanto, es un criterio de MCAS.
La inestabilidad vascular puede desencadenarse no solo por la histamina, sino también por las prostaglandinas (PG) y / o los leucotrienos (LT) derivados de MC activados en el mismo paciente, de modo que la reacción se puede controlar cuando se administran bloqueadores del receptor de histamina y PG / LT
La ACM también puede desarrollarse con sintomatología crónica y / o menos grave. En tales pacientes, los síntomas suelen ser menos específicos e incluyen dolor de cabeza, náuseas y problemas gastrointestinales inespecíficos. Es importante indicar que estos síntomas por sí solos no se consideran criterios de MCA sistémico grave o MCAS. Sin embargo, tales síntomas pueden posiblemente relacionarse con un ACM local y, por lo tanto, se puede considerar la administración de fármacos de tipo anti-mediador o agentes estabilizadores de CM.
La ACM se puede dividir en tipos graves y menos graves, en formas agudas, episódicas y crónicas, y en variantes sistémicas y locales. Sin embargo, la MCA grave que cumple con los criterios de consenso de MCAS casi siempre se asocia con la aparición de síntomas recurrentes graves agudos que afectan a más de 1 órgano o tejido, a menudo con hipotensión grave y anafilaxia. En ausencia de tal sintomatología, el diagnóstico de MCAS es poco probable. También hay otros síntomas frecuentes que no están necesariamente relacionados.
En reacciones sistémicas severas, los niveles incrementados de mediadores derivados de CM deben ser medibles en fluidos biológicos. Algunos mediadores, como la triptasa, son más específicos que otros para los MC y, por lo tanto, se consideran los parámetros más precisos para la demostración y documentación de MCA.
Otros mediadores, potencialmente más sensibles que la triptasa, son menos específicos como la histamina, la cual es producida, almacenada y liberada no solo por los CM sino también por los basófilos de la sangre (que contienen cantidades comparables a las de los MC) y los tumores carcinoides secretores de histamina. En contraste, los MC contienen niveles de triptasa más de 100 veces más altos que los basófilos. Por lo tanto, en una evaluación de rutina, un aumento sustancial y rápido en los niveles de triptasa sérica por encima de la línea de base del individuo se considera específico para la participación de MC y MCA, y por lo tanto puede usarse como un criterio de MCAS.
ResponderEliminarDentro del algoritmo planteado por los autores se tiene que: primero, se debe confirmar la participación de MC midiendo un aumento transitorio relacionado con el evento en la triptasa sérica. Este aumento "relacionado con el evento" en la triptasa se captura mejor en un intervalo posterior al evento de 1 a 4 horas durante el cual la triptasa permanece elevada, y el nivel de enzima resultante debe compararse con la triptasa de referencia del individuo. Si no hay disponible un nivel de referencia previo, el nivel de referencia debe evaluarse al menos 24 a 48 horas después de la resolución completa de todos los signos y síntomas. Segundo es qué el aumento mínimo en la triptasa sérica se requiere para establecerlo como indicativo de ACM sistémico grave (criterio MCAS). Aquí, la propuesta de consenso es que un aumento mínimo en el nivel de triptasa sérica aguda superior a más del 20% de la línea de base + 2 ng / ml de triptasa absoluta apoya el diagnóstico de MCAS. Los mediadores adicionales, cuando se elevan de la línea de base, también pueden servir como marcadores de MCA o incluso de MCAS como la histamina (plasma, orina), metabolitos de histamina (orina) y el metabolito PGD 2 en orina de 24 horas , 11β-PGF 2α, o el metabolito LTC 4 , LTE 4 , nivel (orina). Sin embargo, estos mediadores son menos específicos para MCA en comparación con triptasa. También se han propuesto ensayos basados en células para evaluar MCA y la activación de basófilos como test de activación de basófilos el análisis de los niveles de superficie celular de CD63 y / o CD203c.
La propuesta del algoritmo diagnostico ante sospecha de MCAS inicia cuando un paciente está críticamente enfermo y / o presenta hipotensión de moderada a grave, es esencial estabilizar clínicamente al paciente antes de explorar la etiología. Al mismo tiempo, el examen físico puede revelar la presencia de lesiones cutáneas típicas de mastocitosis. En otros casos, el paciente o sus familiares pueden informar al medico sobre un diagnóstico conocido de mastocitosis o alergia. Después de la estabilización, se debe aclarar la etiología: en el primer paso, los síntomas deben clasificarse como "probablemente relacionados con el ACM" en función de las características clínicas, la eliminación de otras etiologías y la respuesta a ciertos medicamentos. En el segundo paso, es importante definir (1) la gravedad de la reacción; (2) si la reacción es sistémica y concurrentemente involucra a 2 o más de los siguientes sistemas de órganos: cardiovascular, cutáneo, pulmonar o gastrointestinal; (3) si los síntomas son recurrentes (historia clínica); y (4) si la reacción puede estar relacionada con la MCA con certeza (o al menos con alta probabilidad), que generalmente se realiza al tomar una muestra de sangre aguda dentro de 1 a 4 horas después del inicio de la reacción y compararla con el suero de referencia. Nivel de triptasa. Si la reacción no es grave, el diagnóstico de MCAS es menos probable. En la mayoría de los pacientes con ACM grave, la sintomatología es compatible con la anafilaxis e involucra 2 o más sistemas de órganos.
Una serie de afecciones patológicas pueden asociarse con la ACM sistémica, incluidas reacciones alérgicas, mastocitosis, trastornos autoinmunes, enfermedades infecciosas (por ejemplo, infecciones que afectan la piel o Helicobacter pylori). + gastritis), e intoxicaciones. La causa subyacente más frecuente es una alergia dependiente de IgE. En contraste, solo unos pocos pacientes tendrán mastocitosis, que es una enfermedad rara en comparación con las alergias dependientes de IgE. En algunos pacientes, la etiología seguirá sin estar clara hasta que se hayan recopilado todos los parámetros de laboratorio relevantes. Es importante destacar que los niveles de triptasa sérica aguda no aumentan en condiciones no relacionadas con la MCA
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