Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria. Fecha: Miércoles 3 de abril
Timing and duration of omalizumab response in patients with chronic idiopathic/spontaneous urticaria.
Authors:
Kaplan A1, Ferrer M2, Bernstein JA3, Antonova E4, Trzaskoma B5, Raimundo K5, Rosén K5, Omachi TA5, Khalil S6, Zazzali JL5.
1 Medical University of South Carolina, Charleston, SC.2 Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra, Instituto De Investigación sanitaria de Navarra (IDISNA) Pamplona, Pamplona, Spain.
3 University of Cincinnati College of Medicine and Bernstein Clinical Research Center, Cincinnati, Ohio.
4 Genentech, Inc, South San Francisco, Calif. Electronic address: antonova.evgeniya@gene.com.
5 Genentech, Inc, South San Francisco, Calif.
6 Novartis AG, Basel, Switzerland.
Abstract:
BACKGROUND:
Few data are available that describe response patterns in patients with chronic idiopathic urticaria (CIU)/chronic spontaneous urticaria (CSU) treated with omalizumab.
OBJECTIVE:
We sought to describe response patterns by using data from the 3 pivotal omalizumab CIU/CSU trials.
METHODS:
Every 4 weeks, randomized patients received dosing with placebo or 75, 150, or 300 mg of omalizumab (ASTERIA I: n = 318, 24 weeks; ASTERIA II: n = 322, 12 weeks) or placebo or 300 mg of omalizumab (GLACIAL: n = 335, 24 weeks). Response was defined as well-controlled urticaria (weekly Urticaria Activity Score [UAS7] ≤ 6) or complete response (UAS7 = 0).
RESULTS:
Response rates were dose dependent and highest with 300 mg of omalizumab. Some patients responded early (before week 4). At week 12, a higher proportion of patients treated with 300 mg of omalizumab reported a UAS7 ≤ 6 (26.0% [75 mg of omalizumab], 40.0% [150 mg of omalizumab], 51.9% [300 mg of omalizumab], and 11.3% [placebo] for ASTERIA I; 26.8% [75 mg of omalizumab], 42.7% [150 mg of omalizumab], 65.8% [300 mg of omalizumab], and 19.0% [placebo] for ASTERIA II; and 52.4% [300 mg of omalizumab] and 12.0% [placebo] for GLACIAL) or a UAS7 = 0 (11.7% [75 mg of omalizumab], 15.0% [150 mg of omalizumab], 35.8% [300 mg of omalizumab], and 8.8% [placebo] for ASTERIA I; 15.9% [75 mg of omalizumab], 22.0% [150 mg of omalizumab], 44.3% [300 mg of omalizumab], and 5.1% [placebo] for ASTERIA II; and 33.7% [300 mg of omalizumab] and 4.8% [placebo] for GLACIAL). In patients receiving 300 mg of omalizumab with 24 weeks of treatment, median time to achieve a UAS7 ≤ 6 was 6 weeks (ASTERIA I and GLACIAL) and median time to achieve a UAS7 = 0 was 12 or 13 weeks (ASTERIA I and GLACIAL, respectively). Some patients who achieved well-controlled urticaria or complete response sustained response throughout the treatment period.
CONCLUSION:
Benefits of omalizumab treatment were evident early (before week 4) in some patients and persisted to week 24. Use of 300 mg of omalizumab demonstrated best results in controlling CIU/CSU symptoms.
DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.023
Tiempo y duracion de la respuesta del Omalizumab en pacientes con Urticaria crónica idiopática/espontánea
ResponderEliminarLa urticaria crónica espontánea (UCE) es una condición rara con una prevalencia de 0.6% a 0.8% en la población general y se caracteriza por la aparición espontánea y recurrente de habones pruriginosos, angioedema o ambos sin una causa externa identificable y que persiste por mas de 6 semanas. El Puntaje de la actividad de la urticaria (UAS) es una medida validada para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes con UCE, además se utiliza el UAS7 que evalúa el puntaje semanal de la actividad de la urticaria sumando el puntaje diario.
El objetivo de este estudio es investigar los patrones de respuesta del omalizumab para tratar la UCE según los datos de los ensayos clínicos fase III, con la meta de establecer un acercamiento práctico para el clínico en un escenario de la vida real.
MÉTODOS:
Estudios de omalizumab fase III:
ASTERIA I, ASTERIA II y GLACIAL son ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, placebo controlado de fase III diseñados para evaluar la eficacia y seguridad del omalizumab en pacientes con UCE.
ASTERIA I y ASTERIA II: estos estudios reclutaron pacientes con UCE que permanecerían sintomáticos a pesar del tratamiento con antihistamínicos-H1 a las dosis aprobadas, con UAS7 mayor de 16 (UCE moderada a grave al menos 4 de 7 días) y con componente de prurito mayor a 8 para los 7 días. Los pacientes se aleatorizaron para recibir omalizumab (75, 150 y 300 mg) o placebo por vía subcutánea cada 4 semanas por 6 dosis (ASTERIA I) o 3 dosis (ASTERIA II) y se observaron por 16 semanas al terminar el tiempo de tratamiento. El objetivo primario en ambos estudios era evaluar el cambio semanal en la gravedad del prurito desde el basal hasta la semana 12. Los estudios también evaluaron la proporción de pacientes que alcanzaron buen control de la urticaria con UAS7 menor de 6 como análisis secundario y la proporción de pacientes que lograron respuesta completa (UAS7= 0) como análisis secundario en el ASTERIA I y como análisis post hoc en ASTERIA II a la semana 12.
GLACIAL: este estudio recluto pacientes que habían tenido falla terapéutica con antihistamínicos-H1 a dosis cuádruple más antihistamínicos-H2 o antileucotrienos o ambos, los pacientes se aleatorizaron 3:1 para recibir 300 mg de omalizumab o placebo por vía subcutánea cada 4 semanas por 6 dosis. El objetivo primario era evaluar la seguridad de omalizumab 300 mg versus placebo y la eficacia evaluando el cambio en el puntaje semanal de la gravedad del prurito desde el basal hasta la semana 12, la proporción de los pacientes con urticaria bien controlada con UAS7 menor de 6 a la semana 12 y la proporción de pacientes que lograron respuesta completa (UAS7= 0) a la semana 12.
La respuesta al tratamiento se definió basado en el UAS7: respuesta completa (sin prurito ni habones, UAS7= 0) o urticaria bien controlada (UAS7 menor de 6).
Realizaron un calculo del porcentaje de pacientes que alcanzaron la respuesta con intervalos separados de 4 semanas, al igual que el porcentaje de no respondedores a las 12 semanas y los que respondieron a la semana 24. Se evaluó la proporción de semanas en el período de tratamiento activo durante el cual los pacientes experimentaron respuesta.
ResponderEliminarRESULTADOS:
Demográficos: en los tres estudios se aleatorizaron 975 pacientes que recibieron al menos una dosis de omalizumab: ASTERIA I (75 mg de omalizumab [n=77]), (150 mg de omalizumab [n=80]), (300 mg de omalizumab [n=81]), (placebo [n=80]); ASTERIA II (75 mg de omalizumab [n=82]), (150 mg de omalizumab [n=82]), (300 mg de omalizumab [n=79]), (placebo [n=79]); y en el GLACIAL (300 mg de omalizumab [n=252]), (placebo [n=83]). La mayoría de los pacientes de los tres estudios eran de raza blanca y la mayoría eran mujeres, la edad promedio fue de 41.2 años.
Respondedores:
Respuesta en diferentes tiempos:
Urticaria bien controlada (UAS7 menor de 6) a las 4 semanas, después de una dosis única:
ASTERIA I: se logró en el 5%, 12%, 21% y 37% de los pacientes en los grupos de placebo y 75, 150 o 300 mg de omalizumab respectivamente.
ASTERIA II: se logró en el 13%, 15%, 28% y 51% de los pacientes en los grupos de placebo y 75, 150 o 300 mg de omalizumab respectivamente.
GLACIAL: se logró en el 2% y 37% de los pacientes en los grupos de placebo y 300 mg de omalizumab respectivamente.
Urticaria con respuesta completa (UAS7 de 0) a las 4 semanas, después de una dosis:
ASTERIA I: se logró en el 1%, 5%, 6% y 19% de los pacientes en los grupos de placebo y 75, 150 o 300 mg de omalizumab respectivamente.
ASTERIA II: se logró en el 0%, 4%, 6% y 24% de los pacientes en los grupos de placebo y 75, 150 o 300 mg de omalizumab respectivamente.
GLACIAL: se logró en el 0% y 15% de los pacientes en los grupos de placebo y 300 mg de omalizumab respectivamente.
El porcentaje de pacientes con urticaria bien controlada o con respuesta completa durante el período de tratamiento activo incremento con la continuidad de las dosis, siendo la dosis de 300 mg de omalizumab la que produjo la mayor respuesta en todos los brazos de estudio. Los paciesntes del ASTERIA I y del GLACIAL continuaron recibiendo tratamiento más allá de las 12 semanas. Con la continuidad de las dosis, algunos pacientes que no cumplían las definiciones de respuesta a la semana 12, las cumplían a la semana 24:
ASTERIA I: se logró en el 38,2%, 45.7%, 34,4% y 58.1% de los pacientes en los grupos de placebo y 75, 150 o 300 mg de omalizumab respectivamente.
GLACIAL: se logró en el 14,3% y 48,9% de los pacientes en los grupos de placebo y 300 mg de omalizumab respectivamente.
ResponderEliminarTiempo promedio para alcanzar respuesta:
ASTERIA II: de las 12 semanas de tratamiento activo, el tiempo promedio para alcanzar una urticaria bien controlada (UAS7 menor de 6) fue de 8, 7 y 3 semanas en los grupos de 75, 150 y 300 mg de omalizumab respectivamente, menos del 50% de los pacientes en el grupo placebo alcanzaron un UAS7 menor de 6 en las primeras 12 semanas del tratamiento activo y por ende el tiempo promedio no pudo ser calculado. El tiempo promedio para alcanzar una respuesta completa fue de 8 semanas para los pacientes que recibían 300 mg de omalizumab, menos del 50% de los pacientes en los otros brazos de tratamiento alcanzaron un UAS7 = 0 en el período de 12 semanas.
De las 24 semanas de tratamiento, el tiempo promedio para lograr urticaria bien controlada fue de 11 y 6 semanas en los grupos de 150 y 300 mg respectivamente en el ASTERIA I y de 6 semanas en el grupo de 300 mg de omalizumab en el GLACIAL, en otros brazos de tratamiento menos del 50% de los pacientes alcanzaron los desenlaces para la semana 24. El tiempo promedio para alcanzar una respuesta completa fue de 12 y 13 semanas en el grupo 300 mg de omalizumab para el ASTERIA I y el GLACIAL respectivamente, en otros brazos de tratamiento menos del 50% de los pacientes alcanzaron los desenlaces para la semana 24. De los pacientes que fueron tratados con 300 mg de omalizumab y que no alcanzaron buen control de la urticaria a la semana 12, el 58% lo logro para la semana 13 y 24.
Longitud de la respuesta: la proporción de semanas en el período de tratamiento activo durante el cual el paciente experimento respuesta, fue más alto en el grupo de omalizumab 300 mg en los tres estudios.
Respuesta sostenida: se define como el momento en el que el paciente logra un buen control de la urticaria (UAS7 menor de 6) o una respuesta completa (UAS7 = 0) y la respuesta se mantiene durante el resto del período de tratamiento activo (semana 12 para el ASTERIA II y semana 24 para el ASTERIA I y GLACIAL)
DISCUSIÓN:
Los resultados de este estudio ilustran los patrones de respuesta de los pacientes con UCE tratados con omalizumab. Algunos pacientes lograr una respuesta completa y una urticaria bien controlada de forma temprana (antes de las 4 semanas) y algunos alcanzan la respuesta a la semana 24. Algunos pacientes responden al tratamiento luego de la primera inyección mientras que otros necesitan un mayor tiempo para responder. El hecho de que algunos pacientes respondan luego de las 12 semanas sugiere que suspender el tratamiento antes de al menos 3 dosis de omalizumab podría perder la oportunidad de lograr control de los síntomas. Estos resultados pueden ayudar al médico a tener unas probabilidades de respuestas de tiempos diferentes después de iniciar el omalizumab. En los tres estudios la respuesta se manifestó en forma dosis dependiente, con la probabilidad de que la respuesta incrementara en los pacientes que recibían dosis altas. Los pacientes que recibieron dosis de 300 mg de omalizumab tenían una tasa de respuesta mas alta y más sostenida que los que estaban en otros brazos de tratamiento.
El tiempo para lograr un buen control de la urticaria o la respuesta completa sugiere que puede haber dos categorías de respondedores: respondedores tempranos (antes de la semana 4) y los que requieren más de 3 dosis mensuales para responder. El tiempo promedio para la respuesta completa se observó entre la semana 8 y 10 para el omalizumab 300 mg. El mecanismo para explicar a los respondedores tardíos no es completamente claro. En el análisis de tiempo para responder luego de la semana 12, las curvas de Kaplan-Meier del grupo placebo y el grupo de omalizumab 300 mg demostró pendientes similares. Para las 12 semanas muchos de los pacientes en el grupo de omalizumab 300 mg habían alcanzado una respuesta (urticaria bien controlada o respuesta completa) por ende lograr una mayor respuesta era difícil. Se observo que el porcentaje de los pacientes que no lograron un UAS7 menor de 6 a las 12 semanas pero que respondieron a las 13 a 24 semanas fue de 58% y 38% en los grupos de omalizumab 300 mg y placebo respectivamente. Este estudio no se diseñó para detectar este desenlace de mejoría después de la semana 12 en los pacientes que no alcanzaron respuesta, por lo cual no se puede dar ninguna conclusión con respecto a los respondedores tardíos con el omalizumab. Independientemente de la definición de respuesta, la dosis de 300 mg de omalizumab
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