The Consortium for Food Allergy Research (CoFAR): The first generation. Fecha: Lunes 8 de abril
The Consortium for Food Allergy Research (CoFAR): The first generation.
Authors:
Sampson HA1, Berin MC1, Plaut M2, Sicherer SH1, Jones S3, Burks AW4, Lindblad R5, Leung DYM6, Wood RA7.
1 Jaffe Food Allergy Institute at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY.2 National Institutes of Health/National Institutes of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, Md.
3 Department of Pediatrics, University of Arkansas for Medical Sciences and Arkansas Children's Hospital, Little Rock, Ark.
4 Department of Pediatrics, University of North Carolina, Chapel Hill, NC.
5 Emmes Corporation, Rockville, Md.
6 Department of Pediatrics, National Jewish Health, Denver, Mass.
7 Department of Pediatrics at the Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Md. Electronic address: rwood@jhmi.edu.
Abstract:
The Consortium for Food Allergy Research (CoFAR) was established by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases in 2005 as a collaborative research program bringing together centers focused on the study of food allergy. CoFAR was charged with developing studies to better understand the pathogenesis and natural history of food allergy, as well as potential approaches to the treatment of food allergy. In its first iteration an observational study of infants with milk and egg allergy was established, and studies of oral immunotherapy for egg allergy and sublingual immunotherapy for peanut allergy were initiated, as was a phase 1 study of a recombinant peanut protein vaccine. CoFAR was renewed in 2010 for an additional 5-year period during which the initial observational study was continued, a study of eosinophilic esophagitis was initiated, and new therapeutic trials were established to study epicutaneous immunotherapy for peanut allergy and to compare the safety and efficacy of egg oral immunotherapy to the ingestion of baked egg for the treatment of egg allergy. The results of these efforts will be reviewed in this rostrum, with a brief look to the future of CoFAR.
DOI: 10.1016/j.jaci.2018.12.989
Revisión de tema con Dr. Ricardo Cardona
ResponderEliminarRelatoría: Luis Santamaría
El Instituto Nacional de Alergias y enfermedades infecciosas (NIAID, por sus siglas en inglés) convocó un panel de expertos en investigación de alergias alimentarias en junio de 2003 para evaluar el estado actual de la alergia alimentaria mediada por IgE y hacer recomendaciones para investigaciones científicas básicas y clínicas específicas.
En agosto de 2004, el NIAID anunció una solicitud (RFA) para establecer un consorcio de investigación en alergia alimentaria, un programa de investigación colaborativo diseñado para desarrollar nuevos abordajes al tratamiento y prevención de la alergia alimentaria, así como aplicaciones para establecer un centro estadístico y clínico coordinador para apoyar los proyectos de investigación clínica iniciados por el consorcio.
Los objetivos especificados en el RFA original incluyó los siguientes: 1. Desarrollar estrategias de intervención inmune para prevenir y tratar la alergia alimentaria; 2. Identificar los mecanismos de desarrollo, perdida y re emergencia de tolerancia oral; 3. Determinar las características moleculares y funcionales de los alergenos alimentarios; y 4. Determinar el papel del tracto gastrointestinal en el desarrollo y perdida de la tolerancia oral. Esos objetivos fueron muy ambiciosos, y muchos de los vacios en el conocimiento persisten hoy en dia, pero desde este llamado original hace 14 años, este programa ha resultado en avances mayores y han influenciado el rigor y los estandares de la investigación en alergia alimentaria alrededor del mundo.
Después de un proceso de revisión competitiva, el NIAID otorgó la subvención inicial en julio de 2005 a la Icahn School of Medicine en Nueva York y sus socios académicos
En 2010, el Consorcio para la Investigación de Alergias Alimentarias (CoFAR) se renovó por un período adicional de 5 años con cofinanciamiento por parte del NIAID y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales y con la adición del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati para incorporar la investigación de esofagitis eosinofílica (EoE), además de un estudio observacional en curso y nuevos ensayos terapéuticos.
En este rostrum entregamos una breve revisión de los logros obtenidos por el CoFAR patrocinado por NIAID, también un visión del futuro del actual CoFAR, el cual fue renovado en 2017.
Información observacional de los estudios CoFAR
ResponderEliminar-Historia natural de la alergia a huevo, leche y maní:
*Estudio observacional CoFAR 2: Cohorte de 512 lactantes con edades entre 3 a 15 meses y probable alergia a huevo y leche con alergia no conocida a maní. El objetivo fue investigar los factores inmunológicos, genéticos y ambientales que determinan el curso natural de la alergia a huevo y leche y el desarrollo de alergia a maní. Criterios de inclusión: dermatitis atópica moderada a grave y prick test positivo a huevo o leche, historia clínica de alergia a huevo o leche con prick test positivo o ambos. Criterios de exclusión: Lactantes con alergia conocida o probable a mani, incluyendo aquellos que hayan tenido una reacción o si tenían unos niveles de IgE especifica para maní mayores a 5 kUA/L (se excluyeron 104 lactantes por este motivo). Los participantes fueron evaluados cada 6 meses por un año y luego anualmente, se realizaron llamadas telefónicas entre visitas para revisar cualquier reacción alérgica.
La determinación del estado de alergia a huevo, leche y maní fue basado en criterios que incluyeron historia de reacción con ingestión, resultados de pruebas cutáneas o séricas, y retos, c indicados clínicamente.
La cohorte consistió de 512 lactantes, 60.2% de ellos reclutados con reacciones clínicas a huevo o leche y el restante con dermatitis atópica moderada/grave y una prueba cutánea positiva a leche o huevo. La edad mediana al reclutamiento fue de 9 meses.
Las tasas de sensibilización fueron altas, con 77.7% sensibilizados a leche, 88.7% a huevo, y 68.8% a maní.
Para leche, 53% (154/293) experimentaron resolución de la alergia a una edad mediana de 63 meses. Para huevo, 49% (105/213) resolvieron la alergia a una edad mediana de 72 meses. Numerosos marcadores clínicos y de laboratorio basales fueron analizados para su capacidad para predecir desenlaces.
Marcadores basales predictivos de resolución de la alergia:
-Leche: Nivel de IgE especifica, tamaño del habón en prick test, gravedad de dermatitis atópica
-Huevo: Características de la reacción inicial (urticaria/angioedema aislado vs otras presentaciones), nivel de IgE especifica a huevo basal, Tamaño del habón en prick test, gravedad de dermatitis atopica, respuesta IgG4 e IL4
En el curso del estudio con seguimiento a edad mediana de 8 años, 40% de la cohorte tuvo un diagnóstico de alergia a maní.
Hubo una relación dosis respuesta entre la cantidad de maní ambiental y el lactante reclutado con nivel de IgE especifica para maní mayor a 5 kUA/L, y la relación fue aumentada al incrementar la gravedad de la dermatitis. Esos hallazgos se observaron en el momento cuando la ingestion temprana de maní no era aconsejada, esto entrega evidencia adicional del papel de la exposición cutánea, con ausencia de exposición oral, como un factor de riesgo para alergia a maní.
Respecto a la alergia a leche, la resolución estuvo asociada con aumento de especies de clostridia y firmicutes, sugiriendo blancos potenciales para candidatos probióticos para tratamiento
En relación a la alergia a huevo, no se encontraron asociaciones que pudieran predecir resolución.
Los estudios no cubrieron un numero de características de las reacciones que son de interés para aconsejar a las familias, tales como una falta de vigilancia, pruebas intencionadas de alimentos evitados, y subutilización de epinefrina. La alta tasa de reacciones y subutilización de epinefrina muestran la necesidad de informar mejor a las familias en el cuidado de la alergia alimentaria.
-Registro CoFAR de esofagitis eosinofilica:
ResponderEliminarEl registro incluye 705 sujetos, con edad al reclutamiento que va de 0.9 a 56.2 años (mediana de 11.2 años). La falla para el medro fue común (21%), y la eosinofilia gastrointestinal fue notada en cerca de 10% de la cohorte
Algunos de los hallazgos clínicos incluidos son los siguientes: retraso significativo entre los síntomas y el diagnostico que fue mayor para pacientes mayores (ej: retraso medio de 4 años para adultos y 1 año para aquellos menores de 11 años de edad), menor retraso en diagnostico para aquellos con dermatitis atopica o alergia alimentaria, y altas tasas de enfermedad alérgica (91%), enfermedades infecciosas e inmunológicas (44%), y alteraciones del neurodesarrollo (30%). La tasa de esofagitis eosinofilica en padres fue del 3% y en hermanos de 4.5%. Uno de los desenlaces primarios del registro fue informar la base genética de la esofagitis eosinofilica.
Información terapeutica de estudios CoFAR
-Ensayos de intervención:
En el CoFAR 1, el primer protocolo de tratamiento CoFAR, se estudió la seguridad y efectos inmunológicos de una vacuna que contenía proteínas recombinantes de maní. El producto se llamó EMP 123, fue una suspensión de Ar h1, 2, y 3 administrada rectalmente. Desafortunadamente, las reacciones adversas fueron comunes entre los voluntarios con alergia a maní, incluyendo 5 en quienes las reacciones adversas evitaron completar las dosis y 2 con reacciones anafilácticas.
En el CoFAR 3 realizamos un ensayo de OIT para el tratamiento de alergia a huevo, el primer estudio doble ciego, placebo controlado de OIT para cualquier alimento realizado en mas de 2 sitios. 55 niños de 5 a 11 años de edad fueron tratados con OIT (40 niños) o placebo (15 niños)
En el seguimiento a 30 y 36 meses, todos los niños quienes alcanzaron no respuesta sostenida estaban consumiendo huevo. Se concluyó que la OIT con huevo puede desensibilizar una alta proporción de niños con alergia a huevo pero solo induce no respuesta sostenida en un subgrupo.
Se encontró que 40 sujetos originalmente tratados con OIT de huevo, 18 (45%) y 20 (50%) demostraron no respuesta a los años 3 y 4, respectivamente. Para aquellos que continuaron recibiendo dosis durante los años 3 y 4, se reportaban síntomas leves en 12 (54.5%) de 22 sujetos. Al momento de este seguimiento a largo plazo, mas sujetos que estaban recibiendo OIT estuvieron consumiendo huevo vs. Placebo, con 90% de aquellos alcanzando no respuesta sostenida consumieron huevo en todas sus formas.
El CoFAR 4 se enfocó en SLIT para alergia a maní. Este fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, placebo controlado multicéntrico de SLIT en adolescentes y adultos.
Una vez más, se llegó a la conclusión de que la SLIT de maní indujo un nivel modesto de desensibilización y tenía un excelente perfil de seguridad a largo plazo. La baja tasa de SU probablemente no fue sorprendente, pero sorprendió la alta tasa de discontinuación, especialmente en vista del excelente perfil de seguridad.
CoFAR 6 se enfocó en maní pero esta vez utilizando EPIT con Viaskin Peanut (VP). Este fue un estudio multicéntrico, dobleciego, aleatorizado, placebo controlado que incluyó 74 participantes de 4 a 25 años.
El tratamiento satisfactorio fue mayor en niños de 4 a 11 años comparado con los sujetos mayores de 11 años. En general, 14.4% de las dosis placebo y 79.8% de VP100 y VP250 resultaron en eventos adversos, predominantemente reacciones locales en el sitio del parche. Se concluyó que EPIT con maní fue segura y asociada con una respuesta modesta al tratamiento luego de 52 semanas, con las respuestas mas altas entre los niños mas jóvenes. El estudio sigue en curso, pendiente resultados luego de 130 semanas de tratamiento.
CoFAR 7: Protocolo comparando la OIT de huevo con la ingesta de formas altamente cocidas de huevo. Pendiente análisis de datos.
Información mecanistica de estudios CoFAR
ResponderEliminar-IgE especifica a alimentos:
En la cohorte observacional, mayores niveles basales de IgE especifica para leche o huevo se relacionaron con menor probabilidad de resolución de la alergia a los 72 meses de edad. La IgE especifica de alimentos tambien es un predictor de desenlace clínico de OIT. Los niveles de IgE especifica para huevo y ovoalbumina basales son significativamente y negativamente asociados con el desarrollo de tolerancia sostenida despues de OIT a huevo. Los niveles de IgE especifica a huevo están tambien negativamente asociados con la tolerancia a huevo horneado, como se demostró en CoFAR 7
En datos preliminares de CoFAR, la medición de IgE especifica a epitopes Ara h1, 2 y 3 y la aplicación de algoritmos podrían predecir la alergia clínica a mani en la cohorte de historia natural de alergia a mani con mayor precisión que la IgE especifica a Ara h2
La magnitude de respuesta de IgG4 a alimentos es generalmente mayor para la OIT, la cual tiene la mayor dosis de exposición, asi como tambien la mejor respuesta a tratamiento. La IgG4 puede funcionar como un anticuerpo bloqueante, puede suprimir la activación de células efectoras alérgicas a través del receptor FcgRIIb y puede facilitar el desarrollo de tolerancia inmune, probablemente cambiando el fenotipo de células presentadoras de antigeno luego de una captación y presentación facilitada por IgG.
La ruta mucosa de inmunoterapia alergénica tambien general una respuesta IgA especifica de alimento que puede contribuir a la tolerancia clínica a través de exclusión inmune.
-Test de activación de basofilos:
Los test de activación de basofilos han sido realizados como biomarcardores de respuesta a OIT, SLIT y EPIT. La OIT con huevo ha sido asociada con una reducción significativa en la activación de basofilos, y la activación de basofilos discriminó entre aquellos quienes pasaron vs. Quienes fallaron los retos. La activación de basofilos de sujetos tratados con SLIT o EPIT tambien revelaron un cambio en la activación de basofilos, tal que reducciones significativas de la activación fueron observadas con dosis bajas de alergenos.
-Transcriptomica de la alergia alimentaria:
Watson y colaboradores obtuvieron muestras de sangre de niños sometidos a retos con maní y placebo. Las muestras de sangre fueron obtenidos basalmente, 2 y 4 horas después de iniciar el reto alimentario, y la expresión de genes fue analizado en el descubrimiento y replicación de cohortes. Muchos genes fueron identificados como sobreregulados durante la anafilaxia asociada a maní, incluyendo el receptor de leucotrieno B4 y IL1R2, un receptor señuelo que neutraliza la IL 1b. La expresión de genes asociado con macrofagos y neutrofilos fue incrementado, mientras la expresión de genes asociados con células T virgenes estuvo disminuida.
Lecciones aprendidas:
CoFAR 1 mostró que la modificación de antigenos alimentarios, en un esfuerzo de reducir la reactividad, no es tan simple como parece. Aunque CoFAR 2 fue diseñado para estudiar los factores de riesgo para el desarrollo de alergia a maní en lactantes con alergia a leche y huevo, mostró que un gran grupo de esos lactantes ya tenían alergia a maní. CoFAR 3 mostró que la OIT puede efectivamente desensibilizar la mayoría de niños con alergia a huevo. La palabra tolerancia necesita ser removida de nuestro concepto de densensibilización y debe ser reemplazado con el termino mas modesto de no respuesta sostenida, y aun este termino es difícil de lograr. Finalmente, en el CoFAR 4 y CoFAR 6 mostró que medios mas seguros de desensibilización podría ser posible pero que la eficacia de la SLIT y EPIT son de lejos menos de la mitad que la observada con OIT.