Severe bronchiolitis profiles and risk of recurrent wheeze by age 3 years. Fecha: Martes 23 de abril
Severe bronchiolitis profiles and risk of
recurrent wheeze by age 3 years
Authors:
Dumas O1, Hasegawa K2, Mansbach JM3, Sullivan AF2, Piedra PA4, Camargo CA Jr2.
1 INSERM, U1168, VIMA: Aging and Chronic Diseases, Epidemiological and Public Health Approaches, F-94807, Villejuif, France; Univ Versailles St-Quentin-en-Yvelines, UMR-S 1168, F-78180, Montigny le Bretonneux, France. Electronic address: orianne.dumas@inserm.fr.2 Department of Emergency Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.
3 Department of Medicine, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass.
4 Departments of Molecular Virology and Microbiology and Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Tex.
Abstract:
BACKGROUND:
A better understanding of bronchiolitis heterogeneity might help clarify its relationship with the development of recurrent wheezing and asthma.
OBJECTIVES:
We sought to identify severe bronchiolitis profiles using a clustering approach and to investigate for the first time their association with allergy/inflammatory biomarkers, nasopharyngeal microbiota, and development of recurrent wheezing by age 3 years.
METHODS:
We analyzed data from a prospective, 17-center US cohort study of 921 infants (age <1 year) hospitalized with bronchiolitis (2011-2014 winters) with posthospitalization follow-up. Severe bronchiolitis profiles at baseline (hospitalization) were determined by using latent class analysis based on clinical factors and viral etiology. Blood biomarkers and nasopharyngeal microbiota profiles were determined by using samples collected within 24 hours of hospitalization. Recurrent wheezing by age 3 years was defined based on parental report of breathing problem episodes after discharge.
RESULTS:
Three severe bronchiolitis profiles were identified: profile A (15%), which was characterized by a history of breathing problems/eczema during infancy and non-respiratory syncytial virus (mostly rhinovirus) infection; profile B (49%), which has the largest probability of respiratory syncytial virus infection and resembled classic respiratory syncytial virus-induced bronchiolitis; and profile C (36%), which was composed of the most severely ill group. Profile A infants had higher eosinophil counts, higher cathelicidin levels, and increased proportions of Haemophilus-dominant or Moraxella-dominant microbiota profiles. Compared with profile B, we observed significantly increased risk of recurrent wheezing in children with profile A (hazard ratio, 2.64; 95% CI, 1.90-3.68) and, to a lesser extent, with profile C (hazard ratio, 1.51; 95% CI, 1.14-2.01).
CONCLUSION:
Although longer follow-up is needed, our results might help identify, among children hospitalized for bronchiolitis, subgroups with particularly increased risk of asthma.
DOI: 10.1016/j.jaci.2018.08.043
La bronquiolitis es la infección del tracto respiratorio inferior mas común en la infancia
ResponderEliminarLa bronquiolitis grave es un fuerte predictor de morbilidad respiratoria a largo plazo; de hecho, del 30% al 40% de los niños hospitalizados por bronquiolitis experimentarán sibilancias recurrentes o asma.
Las infecciones del tracto respiratorio con virus respiratorio sincitial (VSR) y rinovirus, los patógenos más comúnmente identificados en pacientes con bronquiolitis, se han asociado con el desarrollo posterior de sibilancias recurrentes y asma, aunque se han reportado asociaciones más fuertes para las personas con rinovirus
Además, entre los pacientes con bronquiolitis o sibilancias tempranas, la infección por rinovirus se observa con mayor frecuencia en niños con antecedentes clínicos que sugieren susceptibilidad al asma (p. Ej., Antecedentes de sibilancia y sensibilización)
Utilizando un enfoque de agrupamiento estadístico en cohortes multicéntricas de niños estadounidenses y finlandeses hospitalizados con bronquiolitis, se identificaron recientemente distintos perfiles de bronquiolitis grave
La heterogeneidad observada de la bronquiolitis podría reflejar la existencia de varias entidades patológicas con patobiología específica (endotipos) y una propensión variable para el desarrollo posterior. Existe una evidencia creciente de una interacción compleja entre los patógenos virales, la respuesta inmune del huésped y la microbiota respiratoria en la patogénesis y la gravedad de infecciones respiratorias agudas, así como su relación con los resultados relacionados con el asma
El estudio (MARC-35) es un estudio prospectivo y continuo de cohorte multicéntrico de niños de EE. UU. (Edad <1 año) hospitalizados con bronquiolitis y seguidos después de la hospitalización. En el presente estudio, el objetivo fue identificar los perfiles de bronquiolitis graves mediante un enfoque de agrupamiento e investigar, por primera vez, su asociación con (1) biomarcadores de alergia, inflamatorios e inmunitarios; (2) perfiles de microbiota nasofaríngea; y (3) el riesgo de sibilancias recurrentes a los 3 años de edad
Métodos:
ResponderEliminarDurante las temporadas de invierno 2011-2014 (noviembre-marzo), los investigadores de 17 sitios en 14 estados de EE. UU. Reclutaron a 1016 niños hospitalizados con bronquiolitis (estudio de referencia). El médico a cargo diagnosticó la bronquiolitis de acuerdo con las pautas de la Academia Estadounidense de Pediatría. Los investigadores realizaron una entrevista estructurada para recopilar datos sobre las características demográficas, el historial médico y los detalles de la enfermedad aguda de los pacientes. Se obtuvieron datos clínicos adicionales del departamento de emergencias (ED) y registros médicos de pacientes hospitalizados. Los investigadores recolectaron muestras de sangre y aspirados nasofaríngeos durante la hospitalización mediante el uso de un protocolo estandarizado. La prueba se realizó para un panel grande de virus del tracto respiratorio mediante el uso de análisis de PCR en tiempo real y microbiota mediante el uso de la secuenciación del gen 16S rRNA
Entre los 921 (91%) niños elegibles para el seguimiento a largo plazo (la cohorte crónica), realizamos entrevistas telefónicas con familias aproximadamente 1 semana después del alta hospitalaria y aproximadamente 3 semanas después del ingreso hospitalario y luego cada 6 meses desde la edad 6 meses en adelante. Recolectamos datos detallados sobre cualquier nuevo episodio de problemas respiratorios, incluida la fecha, la presentación, el uso de medicamentos y si este problema afectó el sueño del niño.
Perfiles de bronquiolitis severa basal (infancia)
Los perfiles de bronquiolitis grave fueron determinados utilizando el análisis de clase latente basado en la historia médica, curso clínico de bronquiolitis, y la etiología viral. Cada niño fue asignado a la clase por la cual cada uno tuvo la probabilidad más alta de pertenecer.
Biomarcadores y perfiles de microbiota nasofaringea basal (infancia)
Se realizaron recuentos sanguíneos completos en cada hospital. La alergia sérica (IgE total y específica para el alérgeno), 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) y los biomarcadores de respuesta inmune innata (catelicidina [LL-37]) se midieron a partir de muestras de sangre. Los niveles de IgE total dicotomizados fueron calculados por eosinófilos y los niveles de 25 (OH) D de acuerdo con los valores estándar de corte (100 kU / L, 300 células / m L y 30 ng / mL, respectivamente) y los niveles de LL-37 según los valores de los médicos (46 ng / mL)
Desenlaces respiratorios a los 3 años de edad
Las sibilancias recurrentes a la edad de 3 años se definieron por el informe de los padres de al menos 2 problemas respiratorios que requieren corticosteroides en 6 meses o al menos 4 episodios de problemas respiratorios en 1 año que duran al menos 1 día y afectan el sueño. También se evaluó el uso de corticosteroides inhalados informado por los padres (ICSs) o montelukast a la edad de 3 años.
Resultados:
ResponderEliminarLos datos de seguimiento estuvieron disponibles para más del 80% de los niños en cada entrevista de seguimiento desde los 6 meses hasta los 3 años (rango, 82% a 88%). La edad media de los niños al inicio del estudio fue de 4.1 meses (SD, 3.0 meses), y el 40% eran mujeres; El 50% de los niños eran negros no hispanos o hispanos
Perfiles de bronquiolitis grave:
Tres perfiles de bronquiolitis severa, etiquetados A a C, fueron identificados mediante el uso de Analisis de Clase Latente (LCA)
Los lactantes del perfil A (15%) se caracterizaron por una alta proporción de historia de problemas respiratorios (44%) y eccema (23%); ellos también difirieron de otros perfiles por la baja proporción de lactantes con infección por VSR (5%) y una proporción más alta de infección por rhinovirus (54%). En contraste con el perfil A, el perfil B (49%) tuvo la proporción mas grande de lactantes con infección por VSR (99%) y una baja proporción de lactantes con historia de problemas respiratorios (12%) o eccema (14%). El perfil C (36%) fue el grupo mas gravemente enfermo: 60% de los lactantes del perfil C tuvo retracciones moderadas a graves en la presentación (vs. 23% a 30% en otros perfiles), y 21% fueron hospitalizados por 7 días o mas (vs 0% a 1% en otros perfiles); ellos también tuvieron una frecuencia respiratoria mas alta durante la estancia hospitalaria. La mayoría de los lactantes del perfil C (83%) estuvieron infectados con VSR.
En cuanto a la etiología viral, fue notable que una gran proporción (46%) de los bebés del perfil A no estaban infectados con el VSR ni con el rinovirus. Otros patógenos identificados en más del 5% de los lactantes de perfil A fueron: metaneumovirus B humano (15%), adenovirus (11%), bocavirus humano tipo 1 (10%) y virus parainfluenza tipo 3 (6%).
Perfiles de bronquiolitis grave y biomarcadores:
Los bebés del perfil A tuvieron un recuento de eosinófilos significativamente mayor que los bebés del perfil B. No se observaron diferencias entre los perfiles para la sensibilización alérgica, según lo definido por cualquier valor positivo para las pruebas de IgE específicas de alérgenos.
No se observaron diferencias en los niveles séricos de 25 (OH) D en todos los perfiles. Sin embargo, los lactantes de perfil A tenían niveles significativamente mayores de LL-37 en suero que los lactantes de perfil B.
Perfiles de bronquiolitis grave y microbiota nasofaringea:
En los análisis ajustados, cuando se comparó con el perfil B, los niños de perfil A (P 5 .004) y de perfil C (P 5 .001) tuvieron con mayor frecuencia un perfil de microbiota dominante de Haemophilus. Además, el perfil A fue el grupo con la mayor proporción de niños con un perfil de micro-biota dominante de Moraxella, mientras que la proporción fue la más baja en los niños de perfil C. Esta diferencia fue significativa cuando se compararon los niños del perfil A con los niños del perfil C (cociente de probabilidad, 1.93; IC 95%, 1.08-3.45; P 5.03)
Perfiles de bronquiolitis grave y desenlaces respiratorios a los 3 años:
A la edad de 3 años, 251 (27%) niños tenían sibilancias recurrentes en general. Las sibilancias recurrentes estaban presentes en el 43% de los niños del perfil A, el 21% de los niños del perfil B y el 29% de los niños del perfil C. observamos un riesgo significativamente mayor de sibilancias recurrentes asociadas con el perfil A (índice de riesgo, 2,64; IC del 95%, 1,90 a 3,68; p <0,001) y perfil C (índice de riesgo, 1,51; IC del 95%, 1,14-2,01; P 5 .004). Encontramos asociaciones similares con el uso de ICSs / montelukast a los 3 años de edad. Al examinar el asma diagnosticado por un médico, también se observó un mayor riesgo en los niños del perfil A en comparación con los niños del perfil B; en contraste, el mayor riesgo de asma no se asoció significativamente con el perfil C.
Discusión:
ResponderEliminarEl perfil A se caracterizó por una historia de problemas respiratorios / eccema durante la infancia y una infección sin VSR (principalmente rinovirus), el perfil B tenía la mayor probabilidad de infección por VRS y se parecía a la bronquiolitis inducida por RSV clásico, y el perfil C era el grupo más gravemente enfermo
En particular, en comparación con el perfil B, los niños de perfil A tenían un riesgo más de dos veces mayor de sibilancias recurrentes a los 3 años; en menor medida, el riesgo también se incrementó en los niños del perfil C.
No todos los niños con sibilancias recurrentes desarrollan asma. Sin embargo, las sibilancias recurrentes tempranas (edad menor o igual a 3 años) son un fuerte predictor del desarrollo tardío del asma. Además, aunque se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar finalmente una asociación con el desarrollo del asma infantil, se observó una asociación prospectiva entre el perfil A de bronquiolitis. También se observa con desarrollo de asma diagnosticada por el médico a los 3 años de edad.
Si las infecciones virales tienen un papel causal en el desarrollo de sibilancias y asma recurrentes, son un signo de susceptibilidad a las enfermedades respiratorias, o corresponden a sus primeras manifestaciones, es un debate de larga duración.
La hipótesis de que algunos niños con una mayor propensión a la infección por rinovirus también tienen una mayor susceptibilidad al asma es consistente con algunos informes anteriores.
En un estudio danés de cohorte de nacimientos, se informó un aumento del riesgo de asma asociado con la frecuencia de episodios respiratorios problemáticos en los primeros 3 años de vida (sugestivo de susceptibilidad potencial o respuesta exagerada a las infecciones) en lugar de con las etiologías virales específicas.
En el estudio actual, aunque la infección por rinovirus fue marcadamente más común en los niños de perfil A, casi la mitad de ellos no estaban infectados con rinovirus; o bien tenían otros patógenos (p. ej., metaneumovirus B humano, adenovirus o bocavirus) o no se identificó ningún patógeno.
ResponderEliminarSe ha encontrado que la gravedad de la bronquiolitis aumenta el riesgo de asma de una manera dosis-respuesta. Aunque se ha sugerido que las infecciones graves por VRS y la inflamación relacionada causan daño pulmonar a largo plazo, no hay evidencia de un mecanismo causal.
No obstante, las diferencias en las características de los perfiles A y C y su asociación diferencial con biomarcadores y microbiota nasofaríngea sugieren que podrían estar asociados con sibilancias recurrentes a través de distintas vías.
Se observaron mayores recuentos de eosinófilos en la sangre en los niños del perfil A en comparación con los otros 2 grupos. La eosinofilia en sangre en la infancia o durante la bronquiolitis y los episodios de infección respiratoria temprana se han asociado con un desarrollo posterior de sibilancias recurrentes o asma.
Durante la infección aguda del tracto respiratorio, se ha encontrado un mayor número de eosinófilos en pacientes con infección por rinovirus; por otro lado, en pacientes con bronquiolitis inducida por RSV, se ha informado una posible respuesta eosinopénica a la infección.
En contraste con los hallazgos de eosinófilos, no se observó una asociación significativa entre los perfiles de bronquiolitis graves y los marcadores de alergia, aunque en el perfil A se sugirieron mayores niveles de IgE total y menores probabilidades de monosensibilización.
También encontramos mayores niveles de catelicidina en los niños del perfil A en comparación con los de los otros grupos. La catelicidina humana es un péptido de defensa del huésped con inmunidad innata con propiedades inmunomoduladoras. Aunque la vitamina D es uno de los factores que regulan la producción y activación de la catelicidina, los perfiles no difirieron con respecto a los niveles de 25 (OH) D.
El perfil de microbiota dominante de Haemophilus fue más común en los lactantes de perfil C que en los de perfil B, lo que es consistente con su asociación con el aumento de la bronquiolitis severidad informada previamente en MARC-35 y con la gravedad de la infección inducida por RSV en niños pequeños.
Este estudio tuvo limitaciones potenciales. En primer lugar, las sibilancias recurrentes se definieron mediante el uso de informes parentales de episodios de problemas respiratorios. Aunque los "problemas respiratorios" se describieron claramente a los padres durante las entrevistas con la intención de identificar los principales síntomas respiratorios, como sibilancias, tos y dificultad para respirar y solo aquellos episodios que duraron al menos 1 día y afectaron el sueño, el resultado no fue confirmado por un medico.
En segundo lugar, los perfiles de bronquiolitis graves identificados en el estudio actual se han definido en una cohorte de niños hospitalizados, que solo representan una pequeña proporción de todos los pacientes con bronquiolitis
Finalmente, el perfil del paciente, tal como se define con base a un enfoque de agrupamiento estadístico, no puede evaluarse directamente en entornos clínicos