Systemic Treatment for Severe Atopic Dermatitis. Fecha: Miércoles 12 de diciembre de 2018
Systemic Treatment for Severe Atopic Dermatitis
Authors:
Mara Giavina‑Bianchi, Pedro Giavina‑BianchiDivision of Clinical Immunology and Allergy, University of São Paulo School of Medicine, Artur Ramos 178 ap.211A, Jd. América, São Paulo, SP CEP: 01454-904, Brazil
Abstract:
Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory, relapsing disease of the skin, characterized by intense pruritus, maculopapular or vesicular erythematous lesions and scaling, sometimes accompanied by oozing, crusts and/or lichenification that has a negative impact on patients’ quality of life. Prevalence is higher in children, around 15%, and approximately 5% in adults. Before introducing systemic therapy, it is mandatory to review patients’ adherence to the correct use of topical treatments (corticosteroids, calcineurin inhibitors or cresoborole) and/or phototherapy. Ensure that environmental measures are being taken care of, irritant or proven allergic substances are not in use and even if the diagnostic is correct. If all is being done and topical treatment with corticosteroid, emollients and phototherapy have not been sufficient to achieve a good control in AD of adults or children patients, it is time to consider systemic agents. Up to now, most of systemic treatments were
based on immunosuppressive therapies, being cyclosporine A, the usually first choice for moderate-to-severe AD. Recently, biologic drugs have been developed and approved for AD, as dupilumab, and a whole new group of drugs is giving much hope for patients to have a better control of the disease with less side effects.
DOI: https://doi.org/10.1007/s00005-018-0521-y
Relatoría por Jaime Sosa
ResponderEliminarLa dermatitis atópica (EA) es una enfermedad crónica inflamatoria y recidivante de la piel, caracterizada por lesiones eritematosas intensas, maculo-papulares o vesiculares y descamación, a veces acompañada de exudación, costras y / o liquenificación, que tiene un impacto negativo en la calidad de vida los pacientes. La prevalencia es mayor en los niños, alrededor del 15%, y aproximadamente el 5% en los adultos. Antes de introducir la terapia sistémica, es obligatorio revisar la adherencia de los pacientes al uso correcto de los tratamientos tópicos (corticosteroides, inhibidores de la calcineurina) y / o la fototerapia. Hasta ahora, la mayoría de los tratamientos sistémicos se basaban en terapias inmunosupresoras, siendo la ciclosporina A, generalmente la primera opción para la EA de moderada a grave.
También es frecuente tener una sobreinfección de las lesiones ya sea con virus o bacterias. La prevalencia es mayor en los niños, alrededor del 15%, y la mayoría de los pacientes desarrollan la patología a los 5 años de edad y en adultos es aproximadamente del 5%.
Debido a su cronicidad y sus frecuentes recaídas, vivir con la enfermedad, puede ser una carga. El prurito y las lesiones cutáneas pueden causar trastornos del sueño, ansiedad, depresión y baja autoestima, afectando la calidad de vida de los y su familia o aquellos que conviven con ellos.
La patogenia de la enfermedad, incluye una barrera cutánea disfuncional, a veces asociada con mutaciones del gen de la filagrina, un aumento de la colonización por Staphylococus aureus y una respuesta inmune Th2 intensa, que conduce a la sensibilización alergénica, niveles elevados de IgE y eosinofilia en sangre.
El tratamiento habitual incluye emolientes y terapias tópicas antiinflamatorias, como los corticosteroides y los inhibidores de la calcineurina. Junto con nuevas terapias dirigidas a la patogénesis de la AD que buscan ser más eficaces y menos dañinas las cuales se citan a continuación.
Terapia sistemica
Antes de introducir la terapia sistémica, es obligatorio revisar la adherencia de los pacientes al uso correcto de los tratamientos tópicos . Si todo se está haciendo y el tratamiento tópico con corticosteroides, emolientes y fototerapia (especialmente la banda UVB o UVA1 de banda estrecha) no ha sido suficiente para lograr un buen control en la EA de pacientes adultos o niños, es hora de considerar agentes sistémicos.
Corticoesteroides
Los corticosteroides afectan la transcripción de varios mediadores involucrados en la patogenia de la EA, como citoquinas, quimiocinas y moléculas de adhesión, al unirse a receptores de muchos genes reguladores, lo que lleva a la inhibición de la proliferación celular, la vasoconstricción y la disminución de la inflamación. Los corticosteroides sistémicos (SCS) tienen un rápido inicio de acción, como la ciclosporina A (CyA), y se usan comúnmente en las exacerbaciones agudas durante 3 días a 3 semanas. No debe utilizarse durante un largo período de tiempo debido a efectos secundarios muy desfavorables.
Un régimen común para el tratamiento de corta duración es la metilprednisolona a una dosis de 0,5 mg / kg / día durante 1 a 2 semanas y luego se aplica durante un período de 1 mes. Si no se realiza la reducción gradual de SCS, existe un alto riesgo de recaída o rebote de la enfermedad.
Ciclosporina A
ResponderEliminarAhora, se usa comúnmente como primera opción para adultos y niños con DA severa refractaria a la terapia regular, porque es el único fármaco aprobado en muchos países y tiene un inicio de acción rápido. Aunque no está aprobado para niños y mujeres embarazadas, se ha utilizado con buenos resultados. Es un inhibidor de la calcineurina que inhibe la interleucina (IL) -2 y la activación de linfocitos T, disminuyendo la inmunorreactividad. La dosis para adultos es de 3 a 5 mg / kg / día dividida en dos tomas (mañana y tarde). Algunos autores utilizan un régimen que comienza con 2,5 mg / kg / día y aumenta de 0,5 a 1 mg / kg / día a intervalos de 2 a 4 semanas, hasta la dosis máxima de 5 mg / kg / día. Otros prefieren comenzar con la dosis más alta (5 mg / kg / día) durante 6 semanas y luego reducirla de 0.5 a 1.0 mg / día cada semana hasta 2.5 a 3.0 mg / kg / día.
CyA puede usarse para tratamiento a corto plazo (3 meses), como para uso ininterrumpido. El tiempo máximo es de hasta 2 años para evitar complicaciones. La presión arterial y los signos de disfunción renal deben monitorearse cuidadosamente (entre otros múltiples efectos secundarios). Los exámenes deben tomarse al inicio del estudio, 2, 8, 12, 36 y 60 semanas después. El tratamiento tópico combinado con ciclosporina ha demostrado reducir la dosis acumulada de ciclosporina, con mejores resultados y una remisión más prolongada. Debido a su naturaleza de inmunosupresión, no se debe asociar la fototerapia con la ciclosporina debido al mayor riesgo de tumores malignos de la piel .
Metrotexato
El metotrexato (MTX) es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa que suprime la síntesis de ADN y ARN y el funcionamiento de las células T, disminuyendo el proceso inflamatorio y la reactividad del sistema inmunitario. En niños, MTX es la tercera opción de tratamiento, después de CyA y azatioprina (AZA) en Europa. La dosis puede variar entre 7,5 y 25 mg / semana en adultos y entre 10 y 20 mg / m2 / semana en niños. Se recomienda comenzar con un valor bajo y ajustar la dosis a la dosis mínima efectiva para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales. La eficacia clínica máxima se alcanza después de 8-12 semanas. Aunque la acción retrasada, MTX tiene una respuesta más duradera una vez que se suspende. Está disponible para uso oral y subcutáneo y tiene aproximadamente la misma eficacia que la AZA . Se deben tener cuenta siempre los efectos secundarios y los exámenes deben tomarse al inicio del estudio, 1 semana después, mensualmente hasta 12 semanas y cada 8 semanas después de eso. La teratogénesis también limita su uso y las mujeres potencialmente fértiles deben usar el método anticonceptivo. El ácido fólico se debe tomar después de cada ciclo de MTX a una dosis de 1 mg / día .
Azatriopina
Es un precursor de análogos de purina que inhibe la proliferación de linfocitos. AZA tiene un inicio lento, como MTX, y alcanza resultados clínicos en 8 a 12 semanas. Se utiliza de forma aprobada para la AD grave. En adultos, la dosis recomendada es de 50 mg / día durante 1 a 2 semanas y, si los efectos secundarios son tolerables, se puede aumentar hasta 2 a 3 mg / kg / día. Para los niños, la dosis habitual es 1-4 mg / kg / día, que aumenta gradualmente. En dos estudios controlados doble ciego, demostró ser más eficaz que el placebo, con una mejoría del 26 y 37% en las escalas clínicas después de 3 meses. Se deben vigilar las reacciones y tener medido el nivel de actividad de la tiopurina metiltransferasa (TMTP), de modo que la dosis de AZA se pueda ajustar para limitar su mielotoxicidad. Puede aumentar el riesgo de cáncer de piel no melanoma y linfoma en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y en mujeres embarazadas, el uso debe ser sólo por indicación estricta.
Micofenolato
ResponderEliminarEl micofenolato mofetil (MMF) es un profármaco del ácido micofenolólico (MPA) y el micofenolato sódico con recubrimiento entérico (EC-MPS) es una formulación diferente de MPA creada para minimizar los eventos adversos gastrointestinales. Se derivan de Penicillium echinulatum y son una antimetabolita que inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa y bloquean selectivamente la proliferación de células B y T. Se usan fuera de etiqueta en pacientes con EA grave, niños o adultos que no responden a la ciclosporina. La eficacia es comparable a la ciclosporina; el inicio de la acción es más largo, pero los resultados son más duraderos. Para los niños, la dosis de MMF es de 600 a 1200 mg / m2 / día o de 40 a 50 mg / kg / día en niños pequeños o de 30 a 40 mg / kg / día en adolescentes. Existe un riesgo potencial mayor de infecciones y tumores malignos. El MMF se puede usar en niños, el MMF y el EC-MPS son teratogénicos y las mujeres potencialmente fértiles deben usar métodos anticonceptivos. Un enfoque interesante podría ser usar la ciclosporina como un inductor de la remisión y el MMF como un fármaco de mantenimiento, especialmente para los niños
Dupilumab
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano directo contra la subunidad α compartida de las acciones de interleucina (receptor IL0-4, bloqueo de IL-4 e IL-13). Estas dos citoquinas inducen y promueven una respuesta inmune Th2, que conduce a la sensibilización por alérgeno, a la inflamación y al deterioro de la estructura y función de la barrera de la piel. Dupilumab reduce la respuesta inmune Th2, modificando la expresión génica en lesiones de AD. En dos ensayos de fase III de diseño idéntico, que incluyeron a 1,379 adultos con EA de moderada a grave que no fueron controlados adecuadamente con el tratamiento tópico, el Dupilumab mejoró los síntomas y las señales de los pacientes, incluyendo prurito, eccema, ansiedad y depresión, además de la calidad de vida. Las infecciones de la piel fueron significativamente más bajas en el grupo activo en comparación con el placebo. Los dos regímenes probados, 300 mg por vía subcutánea cada semana o 300 mg por vía subcutánea cada dos semanas, durante 16 semanas, fueron igualmente eficaces y seguros. Los efectos secundarios descritos con más frecuencia que en el grupo placebo fueron las reacciones en el lugar de la inyección y la conjuntivitis. Este fármaco se consideró un tratamiento innovador para la EA en adultos con enfermedad moderada a grave que no se controla adecuadamente. Se ecuentra aprobada por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con EA moderada a grave que no se controla adecuadamente con terapias tópicas o fototerapia. Los nuevos ensayos ahora están buscando la eficacia y seguridad de dupilumab en niños, así como la eficacia de otros anticuerpos monoclonales, tralokinumab y lebrikizumum, que se dirigen solo a IL-13 .
Apremilast
Es un inhibidor oral de pequeñas moléculas de fosfodiésterasa-4 (PDE4). PDE4 participa en múltiples vías inflamatorias, especialmente en aquellas relacionadas con la necrosis tumoral, IL-12, IL-2, interferón γ, IL-5, IL-8, leucotrieno B4 y la molécula de adhesión CD18 / CD11b. El fármaco se ha estudiado para diferentes enfermedades, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y fue aprobado por la FDA en 2014 para la artritis psoriásica y la psoriasis en placas de moderada a grave. Dos estudios han investigado el efecto de este medicamento en pacientes adultos con EA y ambos estudios mostraron una mejoría en el índice de control de la calidad de vida del prurito y la dermatología, pero el Apremilast parece Menos eficaz en la EA en comparación con la psoriasis
Ustekinumab
ResponderEliminarEs un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-12 e IL-23 que fue aprobado para el tratamiento de la psoriasis. Un reporte de caso mostró que una dosis única de 45 mg de ustekinumab indujo una mejora clínica sustancial en un paciente con AD después de 2 semanas, incluida la mejora del prurito. Después de 1 mes, se administraron dosis repetidas de 45 mg cada 12 semanas y el beneficio se mantuvo. Otros dos estudios publicados en 2014 y 2016 no demostraron una mejoría significativa. En Japón, un estudio reciente de fase II no mostró una mejoría significativa en el puntaje del Índice de Eczema y Área de Eczema en la semana 12 . En conclusión, ustekinumab tiene un bajo potencial como tratamiento para la EA de moderada a grave.
Omalizumab
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal contra la IgE, aprobado para el tratamiento del asma grave y la urticaria. Reduce los niveles de IgE en el suero, disminuye la expresión del receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) y suprime la activación de las células dendríticas en el epitelio . Los pacientes que aplicaron omalizumab para tratar su asma también mejoraron de su EA. Ocho niños con EA grave se sometieron a un ensayo clínico aleatorizado con dosis de 150–375 mg cada 2–4 semanas y, aunque el índice SCORAD mejoró, las mejoras clínicas fueron similares al grupo de control. El efecto limitado mostrado con omalizumab se observó principalmente en pacientes con mutaciones del gen de filagrina . Se necesitan ensayos adicionales para evaluar la dosis, la seguridad y la eficacia. Otros dos anticuerpos anti-IgE (ligelizumab para uso subcutáneo y MEDI4212 para administración subcutánea e intravenosa) se están evaluando para detectar enfermedades atópicas .
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra la proteína CD20, que se expresa principalmente en la superficie de las células B. Estas células participan en el desarrollo de la EA. Solo hay pruebas limitadas del uso de rituximab en adultos con AD, según los informes de casos y las series. El mejor resultado se observó utilizando una dosis de 1000 mg por infusión intravenosa, con 2 semanas de diferencia entre sí
Mepolizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a IL-5. En los modelos murinos eliminados a IL-5, redujo los eosifilos y el engrosamiento epidérmico después de la exposición a los alérgenos, lo que podría ser útil en la EA . A pesar de la reducción del 60% en la eosinofilia en sangre, el anti-IL-5 no disminuyó la gravedad de la enfermedad ni el prurito en pacientes con AD.
Alefacept
Alefacept es una proteína de fusión LFA-3 / IgG1 completamente humana que inhibe la activación de las células T y reduce selectivamente las células T de memoria, que se probó en el tratamiento de la AD en adultos. Los pacientes lo toleraron bien, pero solo dos de cada nueve respondieron al tratamiento en un estudio abierto de 16 semanas con 30 mg intramusculares por semana .
Fármacos dirigidos al eje de señalización de la cinasa asociada a Janus
La IL-4, IL-5, IL-13 y la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) emiten señales a través de sus receptores respectivos para inducir eventos de señalización descendentes a través de la vía de la quinasa asociada a Janus (JAK) / STAT, incluida la reducción de la expresión génica de filagrina. Los inhibidores de JAK brindan la oportunidad de prevenir esta activación en sentido descendente de múltiples citocinas Th2 que actualmente se están evaluando para detectar una EA moderada a grave. El tofacitinib oral mostró resultados prometedores en seis pacientes. Disminuyeron la actividad de la enfermedad en un 66% sin efectos adversos graves.
Alitretinoína
ResponderEliminarEste es un agente retinoide teratogénico con acciones antiinflamatorias y antiproliferativas . Es efectivo en el eccema de manos atópicas, como lo ha demostrado un ensayo clínico grande y series de casos pequeñas con una dosis estándar de 30 mg al día durante 12 semanas. Puede considerarse para aquellos pacientes adultos con EA que tienen una participación prominente de las manos y que son resistentes al tratamiento tópico. Los efectos adversos incluyen dolor de cabeza, hormona estimulante de la tiroides y lípidos en la elevación del suero. Las mujeres en edad fértil deben tener un control de la natalidad estricto.
Antihistamínicos Orales
El prurito es un síntoma importante que reduce la calidad de vida de los pacientes con EA. Debido a que rascarse agrava la dermatitis, las enfermedades infecciosas y las complicaciones oculares, el control del prurito es muy importante. Muchos estudios en Japón apoyan el uso de antihistamínicos en estos pacientes, pero hay muchos informes negativos en Europa y EE. UU. Con respecto a su uso en la EA. Los antihistamínicos sedantes son útiles para dormir mejor en algunos pacientes, debido a su efecto sobre el prurito y la somnolencia, pero se debe dar prioridad al control de la EA por otras medidas de manejo.
Inmunoterapia Específica Alergénica
Actualmente no se recomienda como una opción de tratamiento general para la EA, de acuerdo con las directrices europeas más recientes para el tratamiento de la EA. Puede considerarse para pacientes que están sensibilizados al ácaro del polvo doméstico, al abedul o al polen de hierba si existe un historial positivo de exacerbaciones después de la exposición a dicho alérgeno o una prueba de parche de atopia correspondiente.
Antimicrobianos sistémicos
Los pacientes con EA tienen una alta tasa de complicaciones infecciosas, resultantes de infecciones por S. aureus, virus del herpes y Malassezia. Se pueden recomendar antibióticos sistémicos para su uso en pacientes con evidencia de infección bacteriana. Los antivirales sistémicos en el tratamiento del eczema herpético y los agentes antifúngicos se recomiendan si la prueba directa con hidróxido de potasio (KOH) o el cultivo de hongos confirma el diagnóstico de esta patología .
Conclusión
La mayoría de los pacientes con AD pueden lograr un buen control de la enfermedad con un tratamiento tópico exclusivo o en asociación con la fototerapia. Los casos de moderados a graves que no obtienen un buen control con este tratamiento pueden beneficiarse de la terapia sistémica. Se han usado varios agentes inmunosupresores con este propósito, pero la mayoría de ellos tienen un perfil de eventos adversos negativos. Con el advenimiento de nuevas terapias emergentes, el Dupilumab, que ya está aprobado por la FDA y varios otros que están actualmente en desarrollo, una nueva era de tratamiento de la EA está recién comenzando, con la esperanza de lograr un mejor control de la enfermedad con menos reacciones adversas para el paciente.