Managing Severe Asthma: A Role for the Long-Acting Muscarinic Antagonist Tiotropium. Fecha: Martes 4 de diciembre de 2018
Managing Severe Asthma: A Role for the Long-Acting
Muscarinic Antagonist Tiotropium
Authors:
Eckard Hamelmann, Children’s Center Bethel, Ev. Klinikum Bielefeld gGmbH, Grenzweg 10, 33617 Bielefeld, Germany
Abstract:
Severe asthma is associated with substantial morbidity and mortality. Terapies must be maximized to gain control of a patient’s severe asthma; however, avoiding overtreatment is also important. Te mainstays of asthma maintenance treatment are inhaled corticosteroids (ICS) and long-acting �2-agonsits (LABAs), with the option of supplementary add-on treatments. New add-on treatments for severe asthma have emerged over the past two decades, including personalized biological therapies that are guided by a patient’s asthma phenotype. In addition, the long-acting muscarinic antagonist tiotropium has been recommended as an addon treatment for severe asthma. Phase III clinical trials have shown tiotropium in combination with ICS/LABA to be efcacious in patients with severe asthma. Further analyses of clinical trial data have indicated that there is no beneft in stratifying patients by phenotype to predict tiotropium efcacy. Furthermore, health economic studies suggest tiotropium to be a cost-efective treatment in patients with severe asthma. Tis review will present the evidence surrounding the role of tiotropium in severe asthma and will discuss the use of tiotropium add-on therapy before personalized medicine strategies in the stepwise process of gaining asthmacontrol.
DOI: https://doi.org/10.1155/2018/7473690
Relatoria
ResponderEliminarLa CMA se puede considerar una enfermedad predisponente o comórbida en pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales (FGID) persistentes los cuales son trastornos comunes (prevalencia global estimada de 13%). Los FGID se definen como síntomas gastrointestinales crónicos o recurrentes que no se explican por anomalías estructurales o bioquímicas o que, después de una evaluación médica adecuada, no pueden atribuirse a otra condición médica.
Asociación entre la alergia a la proteína de leche de vaca (APLV) y trastornos gastrointestinales en lactantes y niños: Aunque la APLV afecta con mayor frecuencia la piel y el tracto GI, puede involucrar diferentes órganos y sistemas incluyendo el tracto respiratorio; en ocasiones el diagnóstico clínico es difícil, ya que los signos y síntomas inespecíficos como: regurgitación, cólico e irritabilidad pueden ocurrir en bebés sanos. Los niños con manifestaciones gastrointestinales de APLV son más propensos a tener un mecanismo no IgE mediado, en comparación con los pacientes con manifestaciones cutáneas; por lo tanto, un resultado negativo de la prueba de alergia no excluye APLV. En la mayoría de los casos, se necesita una prueba de reto oral para confirmar una reacción adversa a la proteína de la leche de vaca, siendo la evitación la única opción de manejo para aliviar o reducir los síntomas de APLV.
El antecedente familiar de atopia, así como un cuadro clínico que involucra síntomas de más de un órgano o sistema; la presencia de otras manifestaciones clínicas como: dermatitis atópica, sangrado rectal o signos de malabsorción (diarrea y falla de medro) pueden reforzar el diagnóstico de APLV, pero no necesariamente están presentes. Además las pruebas de alergia (IgE específica o prick test) son positivas solo en 30 a 40% de los lactantes con APLV probada por un desafío doble ciego controlado con placebo. El diagnóstico de CMA debe confirmarse o excluirse con una dieta de eliminación, con una duración de 2 a 4 semanas, seguida del desafío con los alimentos.
- La asociación de cólicos infantiles con APLV está lejos de ser inequívoca y necesita ser investigada más a fondo.
- La regurgitación persistente podría ser un síntoma inespecífico de APLV. La prevalencia de APLV es difícil de determinar porque la mayoría de los bebés afectados tienen pruebas alérgicas negativas; se ha informado de APLV en hasta la mitad de los lactantes que presentan RGE persistente; en una proporción de los casos, el RGE no solo se asoció a la APLV sino que también fue inducido por la APLV. La asociación entre APLV y RGE se informó en 15 a 42% de los lactantes con síntomas que sugieren ambas afecciones. Varios estudios demostraron que 2 a 100% de los bebés con síntomas de RGE que no respondieron al tratamiento de reflujo tuvieron una mejoría clínica en una dieta sin proteína de leche de vaca y recayeron en la prueba oral. El RGE relacionado con APLV parece limitarse < 1 año. En la APLV la alteración en la motilidad gástrica puede causar retraso del vaciamiento gástrico con presencia de vómitos y dolor y un aumento del RGE no ácido.
- La asociación causal entre el estreñimiento y la alergia alimentaria no es aceptada universalmente. La causa del estreñimiento inducido por la APLV podría ser el resultado de un aumento de la presión del esfínter anal en reposo y una relajación anormal del canal anal relacionado con la presencia de inflamación alérgica de la mucosa rectal (caracterizada por un aumento de la infiltración de eosinófilos y mastocitos en la biopsia rectal). También se ha sugerido que el dolor abdominal y defecatorio en el estreñimiento asociado con APLV puede ser causado por la alodinia visceral, que se caracteriza por una percepción anormal de estímulos fisiológicos, como la distensión intestinal y la peristalsis.
ResponderEliminar- Dolor abdominal funcional y síndrome de intestino irritable: Ha existido un gran interés con respecto al posible papel de las alergias alimentarias en el SII, pero los datos que respaldan esta asociación son limitados. Sin embargo, con la elevada prevalencia de alergias alimentarias y FGID, es probable que los pacientes tengan alergias o hipersensibilidad sin una relación causal en todos los casos. Una dieta libre de proteína de leche de vaca puede mejorar los síntomas explicado más por la ausencia de lactosa (disminución de la fermentación, distensión y diarrea). La prevalencia real de APLV no está clara incluso después de realizar un reto oral, ya que la reintroducción de ciertos alimentos puede exacerbar los síntomas independientemente de un mecanismo inmunológico.
Los estímulos nocivos en etapas tempranas pueden conducir al desarrollo de hiperalgesia gastrointestinal a largo plazo a través de diversos mecanismos, incluida la sensibilización de neuronas primarias sensoriales o espinales, respuesta al estrés alterada y control inhibitorio descendente alterado. La inflamación GI se considera un factor de riesgo para el desarrollo de FAPD. Se ha demostrado que el desarrollo de proctocolitis alérgica relacionada con APLV en los primeros meses de vida podría desencadenar síntomas digestivos persistentes, en particular SII. La inflamación GI también puede conducir a una hipesensibilidad visceral por el aumento de la permeabilidad de la membrana mucosa a los antígenos a través de la alteración de las uniones estrechas aumento de la liberación de citoquinas, alteración de la función inmune de la mucosa, microbiota y sensibilidad del receptor en la mucosa intestinal y el plexo mientérico. Por lo tanto, la hiperalgesia visceral puede resultar de la interacción de múltiples factores, tales como eventos adversos tempranos de la vida, sensibilización biológica (distensión, inflamación debida a una infección o alergia y trastornos de la motilidad) y factores psicosociales, incluidos eventos estresantes superpuestos sobre un fondo de predisposición genética.
El aumento de la permeabilidad intestinal se ha asociado tanto con la CMA como con la patogénesis de los FGID.
Aunque se han realizado pocos estudios sobre el papel de la dieta en el SII, una investigación reciente ha sugerido que una alergia o hipersensibilidad a ciertos alimentos puede provocar el inicio y aumentar la gravedad de los síntomas a través de la activación inmunitaria.
Conclusión: Los datos que respaldan el papel de la APLV como factor de riesgo para el desarrollo de FGID en niños son limitados y se necesitan más estudios para llenar este vacío de investigación.
El objetivo final del tratamiento del asma es lograr el control de síntomas y evitar las exacerbaciones, teniendo en cuenta que el control actual predice el riesgo futuro de exacerbaciones. Sin embargo, la gravedad del asma varía mucho entre los pacientes lo que lleva a que las herramientas para el tratamiento tambien difiera. El objetivo es que el paciente logre el control del asma mientras experimenta efectos secundarios mínimos del tratamiento y reciban solo la terapia requerida para lograr un control completo de los síntomas.
ResponderEliminarGINA 2018 define el asma grave como el asma que permanece sin control a pesar de, o que solo se controla mediante los pasos 4 a 5 del tratamiento; estos pasos se componen de dos o más controladores, generalmente ICS / LABA de dosis media a alta, más la medicación de alivio necesaria.
De otro lado se encuenta el asma refractaria grave, un subconjunto de casos de asma grave, definido como asma no controlada a pesar del manejo de factores extrínsecos, que representa aproximadamente el 3,6% de los casos de asma.
Además del desarrollo de nuevos fármacos, la investigación sobre la patología del asma ha revelado que la enfermedad es una enfermedad compleja y heterogénea y ahora se puede estratificar a los pacientes en diferentes fenotipos de asma con el fin de establecer una terapia mas personalizada.
Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) son una clase de broncodilatadores con un mecanismo de acción que es distinto de los LABA. La inhibición de los receptores muscarínicos de los bronquiolos provoca la relajación del músculo liso, reduciendo la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias.
El tiotropio es otra opción para el tratamiento de los pacientes con asma y un control subóptimo. GINA recomienda su uso en pacientes con asma grave (Pasos 4 y 5) como un tratamiento complementario de la ICS / LABA de dosis media a alta en pacientes mayores de 12 años, sugiriendo incluso su inicio antes de contemplar medicamentos biológicos o corticosteroides orales.
Las guías actuales han basado sus recomendaciones en la evidencia de los estudios clínicos de Fase III que investigan el uso de la terapia complementaria con tiotropio en el asma grave.
ResponderEliminarEn los dos ensayos replicados de Fase III PrimoTinA-asma, 912 pacientes adultos con asma sintomática severa recibieron 5 μg de tiotropium o placebo administrados por el inhalador Respimat Soft Mist.
En el primer ensayo se observaron cambios estadisticamente significativos en el VEF1 y en el tiempo hasta la primera exacerbación grave de asma.
En el segundo ensayo se observo una mejoría significativa en la puntuación del cuestionario de control del asma de siete preguntas de los pacientes (ACQ-7). En conjunto, las mejoras de la función pulmonar, las exacerbaciones y las reducciones de los síntomas informados en los ensayos de PrimoTinA-asma muestran que el tiotropio es útil para controlar el asma en pacientes adultos con asma grave.
Los ensayos de fase III que investigan la eficacia y la tolerabilidad del tiotropio en el entorno pediátrico han mostrado resultados positivos.
El ensayo VivaTinA-asma, un estudio de 12 semanas con 400 niños (de 6 a 11 años de edad) con asma grave sintomática que recibió ICS más ≥ 1 tratamiento de control como tratamiento de mantenimiento, la adición de 5 µg de tiotropium mejoró la respuesta máxima en la semana 12 frente a al placebo.
El ensayo PensieTinA-asma incluyó 392 pacientes adolescentes (de 12 a 17 años de edad) con asma grave sintomática que recibieron ICS más ≥ 1 terapia de control, la dosis más baja de tiotropio 2.5 μg mostró una mejoría nominal significativa en la respuesta. Ambos ensayos mostraron una mejoría en la puntuación de ACQ-AI o ACQ-7 en todos los grupos de tratamiento, incluidos los grupos de placebo. Son los resultados del efecto placebo, los que dificultan la interpretación de los resultados de estos ensayos.
Los ensayos PensieTinA-asma y VivaTinA-asma en pacientes pediátricos también respaldan la tolerancia y mejoría significativa del VEF1 y CVF.
Sin embargo, esta conclusión debe aplicarse en el contexto de las poblaciones de pacientes estudiadas, es decir, pacientes adultos con síntomas persistentes y obstrucción reversible de las vías respiratorias a pesar de recibir altas dosis de ICS / LABA y pacientes pediátricos de 6 a 17 años con síntomas persistentes y obstrucción reversible de las vías respiratorias a pesar de recibir altas dosis de ICS más terapias de control adicionales.
Casale y sus colegas investigaron recientemente si la eficacia del tiotropio estaba influenciada por el estado del fenotipo T2. El análisis encontró que el tiotropio mejoró la función pulmonar versus el placebo en todos los ensayos, independientemente del fenotipo de referencia, tambien econtraron respuesta al tiotropio en cuanto a la mejoría del flujo pico y en el FEV1 en pacientes con una amplia gama de niveles séricos de IgE y conteos de eosinófilos en sangre al inicio del estudio. Aún no hay beneficio en la determinación del fenotipo T2 para la selección de pacientes con asma grave que se beneficiarán de la terapia con tiotropio.
Como tal, el tiotropio se puede colocar idealmente como una terapia para ser probada en pacientes con asma grave no controlada antes de someterse a pruebas de fenotipado y buscar terapias biológicas personalizadas.