Role of group 2 innate lymphocytes in aspirin-exacerbated respiratory disease pathogenesis. Fecha: Martes 11 de diciembre de 2018
Role of group 2 innate lymphocytes in aspirin-exacerbated
respiratory disease pathogenesis
Authors:
Andrew A. White, M.D.,1 and Taylor A. Doherty, M.D.2
1 Divison of Allergy, Asthma and Immunology, Scripps Clinic, La Jolla, California, and 2 Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CaliforniaAbstract:
Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) is characterized by chronic eosinophilic nasal polyps, asthma, and airway reactions upon cyclooxygenase (COX) 1 inhibition. AERD is present in up to 7% of adult patients with asthma and the underlying pathogenesis remains largely elusive but prostaglandin D2, cysteinyl leukotrienes, mast cells, and type 2 cytokines are thought to contribute. A wealth of studies have recently implicated group 2 innate lymphoid cells (ILC2), a novel lineage negative lymphocyte population that produces type 2 cytokines, in human allergic disease pathogenesis. Importantly, our recent work identified that ILC2s are recruited to the nasal mucosa of patients on AERD after COX-1 inhibitor administration. Here, we review the potential impact
of ILC2s in the development and propagation of type 2 inflammation in AERD.
DOI: 10.2500/ajra.2018.32.4498
La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA), aunque consideramos que el termino mas adecuado es “enfermedad respiratoria exacerbada por AINES” ya que el efecto se ve con medicamentos de esta clase, se caracteriza por pólipos nasales crónicos eosinofílicos, asma e hiperreactividad de las vías respiratorias, ante la inhibición de la ciclooxigenasa (COX). La EREA está presente en hasta el 7% de los adultos con asma y su fisiopatología aun es poco clara.
ResponderEliminarTodos los fármacos AINES no específicos son capaces de desencadenar una reacción, a diferencia de los inhibidores específicos de COX-2, que generalmente son seguros en EREA. En comparación con los pacientes que toleran la aspirina y tienen diagnósticos similares, los pacientes con EREA tienen asma y enfermedad sinusoidal más graves.
No está claro es si la inflamación en la EREA es solo un aumento en la magnitud de la inflamación tipo 2, o si se debe componentes inflamatorios únicos separado de otros trastornos inflamatorios de las vías respiratorias. Lo más probable es que hay características superpuestas de inflamación alérgica convencional y aspectos únicos presentes en EREA.
Las células linfoides innatas (ILC) comparten algunas funciones con las células Th. Las ILC que residen en las mucosas aumentan la activación inmunológica a través de la producción rápida y abundante de citoquinas. Según el tipo de citoquinas y los factores de transcripción, las ILC se pueden clasificar en tipo 1, 2 y 3, que corresponden con los subtipos Th1, Th2 y Th17/22, respectivamente. Las ILC2 producen IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 luego de la estimulación por las citoquinas “alarminas” IL-25, IL-33, o TSLP, así como por prostaglandina D2 (PGD 2) y cisteinil leucotrienos (CysLTs). Las alarminas se producen principalmente por el epitelio en respuesta a una lesión de la mucosa, o agresiones ambientales como virus y alérgenos. Como las ILC2 están situados en la superficie de la mucosa, son responsables de la transducción de estímulos inflamatorios en señales de activación para una respuesta inmune tipo 2 y, por lo tanto, son los culpables ideales para iniciar y propagar la señalización inflamatoria en EREA.
Los mastocitos, eosinófilos y neutrófilos adheridos a plaquetas producen grandes cantidades de CysLTs, los cuales también pueden inducir la liberación de alarminas, que luego activan directamente a las ILC2 y a los mastocitos. La IL-5 producida por las ILC2 propaga la eosinofilia tisular, mientras que IL-4 e IL-13 junto a los CysLTs y PGD 2 promueven la inflamación de las vías respiratorias, la producción de moco, la broncoconstricción y la remodelación tisular.
La causa de la EREA es desconocida, pero varias líneas apuntan hacia un mecanismo de activación ambiental. Los pacientes con EREA tienen tres veces más probabilidades de haber estado expuestos al humo de segunda mano en la vida temprana. La EREA se desarrolla en la mayoría de los pacientes en la cuarta década de la vida, y aproximadamente la mitad de los pacientes describieron una infección viral de las vías respiratorias altas al inicio de su enfermedad. Aunque se han descrito polimorfismos genéticos asociados con EREA, estos son diversos, y ningún factor genético único parece conferir el riesgo de EREA. Por lo tanto, es probable que, en pacientes con antecedentes de riesgo genético, las señales ambientales sean las principales responsables del inicio de la enfermedad.
Aspectos clínicos de la EREA.
ResponderEliminarEntre los pacientes con asma y los pacientes con enfermedad sinusoidal, la presencia de EREA está fuertemente asociada con la gravedad. Los pacientes con EREA son más propensos a tener recurrencias de pólipos dentro de los 6 meses posteriores a la cirugía y a tener una carga mayor de cirugía en comparación con pacientes con enfermedad sinusoidal tolerantes a la aspirina. En los pacientes con asma grave existe un mayor número de pacientes con EREA, con aproximadamente el doble de la tasa de EREA que la observada en la comunidad general de asma. El uso de aspirina como tratamiento (después de la desensibilización) ha sido bien descrito, y la mayoría de las recomendaciones incluyen iniciarlo luego de la polipectomía en pacientes con enfermedad recalcitrante. El tratamiento con aspirina, con dosis de 325 mg dos veces al día y hasta 650 mg dos veces al día, retrasa la recurrencia del pólipo, mejora los síntomas y disminuye la necesidad de corticosteroides sistémicos. Otros tratamientos incluyen medicamentos modificadores de leucotrienos y corticosteroides tópicos. En los pacientes con asma no controlada, anti-IL-5 o anti-IgE también podrían ser una opción.
Eosinofília tisular en EREA
Aunque la rinusinusitis crónica sin poliposis nasal es a menudo inflamación mixta o tipo 1, la poliposis nasal generalmente se asocia con la participación de eosinófilos. En comparación con los pacientes con pólipos tolerantes a la aspirina, los pacientes con EREA tienen el doble de eosinófilos. Del mismo modo, las muestras de biopsia bronquial de sujetos con EREA mostraron una eosinofilia mayor cuando se comparan con los pacientes con asma sin EREA, y aumento de los niveles de proteína catiónica eosinofílica que indican una mayor activación de esos eosinófilos. Aunque IL-5, IL-3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) se asocian con la expansión, el reclutamiento y la diferenciación de eosinófilos, el IFN-γ también se ha detectado en el tejido de la EREA, el cual se produce a partir de los propios eosinófilos y actúa en sinergia con la IL-5 para promover la supervivencia de los eosinófilos.
La EREA se asocia con una modesta eosinofilia periférica, pero cuando ocurre la reacción respiratoria los eosinófilos periféricos circulantes desaparecen por completo. Es probable que los eosinófilos periféricos se recluten al sitio de la inflamación y salgan de la periferia.
PGD 2 en EREA
La PGD 2 se ha asociado con la producción de mastocitos, y se producen directamente a partir de eosinófilos. Niveles elevados de PGD 2 se asocian con asma grave. Se ha descrito el papel de PGD 2 en un fenotipo EREA asociado con reacciones gastrointestinales y cutáneas graves con la aspirina.
Leucotrienos en EREA
Uno de los primeros descubrimientos fisiopatologicos en EREA fue la observación de que el LTE 4 está significativamente elevado (seis veces más), con una mayor elevación después de la reacción inducida por aspirina. Otros componentes de la vía de los leucotrienos están elevados en EREA, incluido LTC 4 sintasa en muestras de biopsia bronquial, así como 5-lipoxigenasa (5-LO) y LTC 4s en la mucosa nasal. Hay al menos cuatro receptores involucrados en la señalización de los LTC 4, el LTD 4 y LTE 4, incluidos los receptores CysLT 1 , CysLT 2 , P2Y 12 y GPR99. Los receptores CysLT 1 y CysLT 2 tienen funciones en la mediación de los efectos de LTC 4 y LTD 4 (broncoconstricción, quimiotaxis de eosinófilos y producción de moco). LTE 4, el leucotrieno terminal estable, tiene poco efecto sobre CysLT 1 y CysLT 2, por lo tanto, el potente efecto broncoconstrictor esta mediado a través de receptores P2Y 12 y GPR99 que reconocen LTE 4, importante en la inflamación alérgica.
Inflamación tipo 2 en la EREA
ResponderEliminarLa inflamación tipo 2 se refiere a un proceso inflamatorio eosinofílico rico en mastocitos impulsado por citoquinas alérgicas típicas. Esta inflamación es apropiada para describir la EREA, una enfermedad con afectación intensa de los eosinófilos y mastocitos, en la cual los procesos mediados por IgE probablemente desempeñan un papel menor. La inflamación innata tipo 2 a menudo es orquestada por el epitelio, donde varios estímulos conducen a la producción de IL-25, IL-33 y TSLP. Con la inhibición de la COX-1 hay liberación de PGD-2, con los efectos clínicos asociados. La IL-33 sirve como mediador que une la lesión epitelial con la activación de mastocitos y el reclutamiento de eosinófilos a través de la acción de los CysLT. Recientemente, se encontró aumento en los niveles plasmáticos de IL-25 en los pacientes con EREA que se correlacionó con reducciones en el FEV1 después de provocaciones con aspirina. Estos estudios enmarcan un nuevo paradigma, en el que la lesión epitelial inicial y la producción de TSLP y/o IL-33, y posiblemente IL-25, afectan el reclutamiento y la activación de mastocitos y eosinófilos.
Identificación y localización ILC2
Las ILC2 se informaron inicialmente en 2010 y son linfocitos de linaje negativo que producen IL-5 e IL-13. El linaje negativo implica que se requiere la exclusión de otros linfocitos, incluidos los linfocitos T, B, NK y NKT, mediante el uso de marcadores específicos. Las ILC2 expresan una molécula homóloga del receptor de quimiocinas expresada en linfocitos Th2 (CRTH2, receptor de PGD2), IL-2R (CD25), IL-7R (CD127) y receptor CysLT1. Se han detectado ILC2 en pulmón, lavado broncoalveolar, mucosa nasal, pólipos nasales, tracto gastrointestinal, piel y sangre. La distribución generalizada de tejidos humanos permite que las ILC2 contribuyan en las respuestas tipo 2 en muchos órganos y enfermedades.
Regulación de la activación de ILC2
Debido a que las ILC2 no son específicas de antígeno, existe la posibilidad de que las ILC2 presentes en un tejido se activen por estimulación local. El primer estudio que vincula mediadores lipídicos y la respuesta de ILC2 mostró que la PGD-2 incrementa la producción de citocinas Th2 por las ILC2, mientras que la lipoxina A4 previno el aumento mediado por PGD-2. Recientemente se ha demostrado que los CysLT activan las ILC2 y que tanto el PGD-2 como los CysLTs también promueven la quimiotaxis de los ILC2.
ILC2s en el asma
El asma y la rinusinusitis crónica son rasgos característicos de la EREA. Las ILC2 recientemente se detectaron en muestras de tejido de pacientes con rinusinusitis crónica y asma. El primer estudio mostró que las ILC2 en el esputo, productoras de citoquinas, estaban elevadas en pacientes con asma grave, incluidos aquellos que tomaban corticosteroides sistémicos. El mismo grupo demostró que la provocación con alérgenos en pacientes con asma leve condujo al reclutamiento de ILC2 en las vías respiratorias.
Un informe reciente indicó que las ILC2 se vuelven resistentes a los corticosteroides en la presencia de TSLP, elevada en el LBA de los pacientes con asma grave en comparación con los pacientes con asma no grave. Debido a que la TSLP también puede contribuir a la patogénesis de la EREA, las respuestas conducidas por ILC2 que llevan a eosinofilia tisular e hiperreactividad de las vías respiratorias pueden ser refractarias al tratamiento con corticosteroides.
ILC2s en la rinitis alérgica
Se considera en gran medida una enfermedad inflamatoria nasal mediada por IgE, aunque se han detectado aumentos de ILC2 en la sangre después de la exposición al alérgeno y durante las temporadas de polen. Además, los niveles de ILC2 se redujeron con la inmunoterapia subcutánea.
ILC2s en Rinusinusitis crónica con poliposis nasal
ResponderEliminarEs importante destacar que el tejido de los pacientes con rinusinusitis crónica mostró niveles elevados de CysLT, IL-33, TSLP y PGD 2, los cuales podrían activar las ILC2 de forma independiente o de forma aditiva o sinérgica. Los niveles de ILC2 se correlacionan con los pólipos eosinofílicos, eosinófilos en sangre y puntuaciones de los síntomas, y con o sin la presencia de alergia. Este hallazgo relaciona a las ILC2 como candidatos principales para conducir la eosinofilia a través de la producción de IL-5.
ILC2s en EREA
El grupo de investigación de este articulo reportaron los cambios en los niveles de ILC2 en pacientes con EREA mediante la realización de cepillado nasal y niveles de ILC2 en sangre periférica, medidos al inicio del estudio, durante y después de las reacciones de los inhibidores de la COX-1. Además, analizaron puntuaciones de los síntomas y metabolitos LTE 4 y PGD 2 urinarios en los mismos puntos temporales. Estos encontraron que los ILC2 se reclutan en la mucosa nasal en pacientes con EREA durante las reacciones de inhibidor de COX-1, lo cual se correlaciona con puntuaciones de los síntomas, y el aumento de los metabolitos de LTE 4 y PGD 2.
CONCLUSIÓN
EREA es una enfermedad compleja con interacción de muchos tipos de células inflamatorias, así como mediadores de citoquinas y lípidos. Es importante destacar que las citoquinas IL-33 y TSLP se encontraron aumentadas en el tejido sinusoidal en EREA y pueden ser promovidas por CysLT y daño epitelial. Además, también se demostró que los niveles de IL-25 estaban elevados en el suero de pacientes con EREA. Las ILC2 son una población de linfocitos que producen citoquinas Th2 de manera rápida y abundante después de la estimulación con muchos mediadores. Recientemente se determino que las ILC2 se reclutan en la mucosa nasal durante las reacciones de los inhibidores de la COX-1 en pacientes EREA y se correlacionan con las puntuaciones de los síntomas.