Drug hypersensitivity in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper. Martes 12 de noviembre
Drug hypersensitivity
in clonal mast cell disorders: ENDA/EAACI position paper.
Authors: Bonadonna P1,
Pagani M2, Aberer W3, Bilò MB4, Brockow K5, Oude Elberink H6, Garvey L7,
Mosbech H7, Romano A8, Zanotti R9, Torres MJ10.
1Allergy Unit, Azienda Ospedaliera Universitaria Intergrata
of Verona, Verona, Italy.
2Medicine Ward, Pieve di Coriano Hospital Azienda
Ospedaliera Carlo Poma Mantova, Mantova, Italy.
3Department of
Dermatology and Venerology, Medizinische Universitat Graz, Graz, Austria.
4Allergy Unit,
Department of Internal Medicine, Ospedali Riuniti di Ancona, Ancona, Italy.
5Department of
Dermatology and Allergy Biederstein, Technische Universität München, Munich,
Germany.
6Department of
Allergology, GRIAC Research Institute, University of Groningen, University
Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.
7Allergy Clinic,
Copenhagen University Hospital, Gentofte, Denmark.
8Allergy Unit Complesso
Integrato Columbus, Rome and IRCCS Oasi Maria S.S., Troina, Italy.
9Department of
Medicine, Hematology Section, Azienda Ospedaliera Universitaria Intergrata of
Verona, Verona, Italy.
10Allergy Unit,
Regional University Hospital-IBIMA, UMA, Málaga, Spain.
Abstract
Mastocytosis is a
clonal disorder characterized by the proliferation and accumulation of mast
cells (MC) in different tissues, with a preferential localization in skin and
bone marrow (BM). The excess of MC in mastocytosis as well as the increased
releasability of MC may lead to a higher frequency and severity of immediate hypersensitivity
reactions. Mastocytosis in adults is associated with a history of anaphylaxis
in 22-49%. Fatal anaphylaxis has been described particularly following
hymenoptera stings, but also occasionally after the intake of drugs such as
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opioids and drugs in the perioperative
setting. However, data on the frequency of drug hypersensitivity in
mastocytosis and vice versa are scarce and evidence for an association appears
to be limited. Nevertheless, clonal MC disorders should be ruled out in cases
of severe anaphylaxis: basal serum tryptase determination, physical examination
for cutaneous mastocytosis lesions, and clinical characteristics of
anaphylactic reaction might be useful for differential diagnosis. In this position
paper, the ENDA group performed a literature search on immediate drug
hypersensitivity reactions in clonal MC disorders using MEDLINE, EMBASE, and
Cochrane Library, reviewed and evaluated the literature in five languages using
the GRADE system for quality of evidence and strength of recommendation.
La mastocitosis es un trastorno clonal caracterizado por la proliferación y acumulación de mastocitos (MC) en diferentes tejidos, con localización preferencial en la piel y la médula ósea (BM). La gran mayoría de los casos están asociados con mutaciones somáticas puntuales de ganancia de función de KIT, un receptor de tirosina quinasa (CD117). La presentación clínica de la mastocitosis es heterogénea, desde síntomas limitados a la piel (con regresión espontánea frecuente en casos pediátricos) hasta una variante sistémica (SM) más agresiva, típica solo en la edad adulta. Los pacientes con mastocitosis pueden experimentar síntomas debido a la activación masiva de MC y la liberación de mediadores (p. Ej., Prurito generalizado, urticaria / angioedema, dolor abdominal, anafilaxia), pero la presencia de síntomas mediadores no se correlaciona con la carga alélica de la mutación KIT
ResponderEliminarLa clasificación actual de la mastocitosis fue desarrollada en 2000 y aceptada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2001 y luego actualizada en 2008. De acuerdo con la clasificación de la OMS, se definen dos categorías principales: Mastocitosis cutánea (CM), limitada a la piel, y Mastocitosis sistémica (SM), que involucra órganos extracutáneos, principalmente BM. El diagnóstico de SM requiere la presencia de un criterio mayor y un criterio menor, o alternativamente tres criterios menores. Una evaluación completa de BM requiere biopsia de BM, frotis de BM, evaluación de citometría de flujo de MC de BM y detección de la activación de la mutación KIT.
En pacientes con síntomas recurrentes relacionados con el mediador, ausencia de lesiones cutáneas y <3 criterios menores para SM en la evaluación de BM (incluyendo mutación KIT y / o expresión de CD25 en BM MC), un diagnóstico de síndrome de activación de MC monoclonal (MMAS). Los pacientes con mastocitosis no difieren de la población normal en la prevalencia de atopia; sin embargo, se ha informado que los síntomas clínicos son más severos en pacientes alérgicos con mastocitosis.
ResponderEliminarLas reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos (DHR) son una preocupación importante para los médicos y los pacientes, afectan a más del 7% de la población general y, por lo tanto, representan un importante problema de salud pública. Clínicamente, los DHR se clasifican comúnmente como inmediatos o no inmediatos, dependiendo del momento de inicio durante el tratamiento. Las reacciones de interés en la mastocitosis / MMAS son las inmediatas. De hecho, los medicamentos son factores desencadenantes de la anafilaxia en pacientes con trastornos de los mastocitos clonales.
Los objetivos de este documento de posición fueron (I) revisar críticamente la literatura disponible sobre las clases de drogas involucradas principalmente en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad inmediata en pacientes con trastornos clonales de MC, incluyendo mastocitosis y MMAS y (II) proponer recomendaciones basadas en evidencias de literatura publicada, así como sobre la experiencia clínica de los miembros de la ENDA (Red Europea para Alergia a los Medicamentos) que participaron en este grupo de trabajo.
Valor de la medición de triptasa en la reacción de hipersensibilidad al fármaco
ResponderEliminarLa triptasa es una proteasa producida predominantemente en MC, con cantidades insignificantes producidas por basófilos y precursores mieloides. La forma activa (β-triptasa) solo se libera durante la activación de MC y la desgranulación. La degranulación de MC puede desencadenarse por una variedad de estímulos, pero ocurre más comúnmente a través de un alergeno que causa la reticulación de IgE específica en la superficie de MC. Por lo tanto, un aumento de la triptasa sérica basal es altamente sugestivo de activación de MC mediada por IgE, cuando se observa en relación con signos y síntomas de anafilaxia. La triptasa sérica medida en el momento de una sospecha de reacción alérgica, por lo tanto, siempre debe compararse con una triptasa sérica basal reciente. Evidencia: moderada - Fuerza de la recomendación: fuerte (basado en los datos de la literatura)
Durante una sospecha de reacción alérgica, las elevaciones de la triptasa sérica están estrechamente relacionadas con la gravedad de la reacción y, en particular, con la hipotensión.
Puede observarse una elevación de la triptasa basal por encima de la referencia normal del fabricante de <11,4 μg / l en el síndrome de activación de mastocitos, en la mastocitosis, en los trastornos mieloproliferativos y en las neoplasias mieloides sin linaje MC como la leucemia mieloide aguda o crónica. La triptasa sérica elevada también se ha informado en obesidad, edad avanzada y disminución de la función renal.
En pacientes con alergia al veneno de himenópteros, se ha demostrado que una triptasa sérica basal elevada se asocia con una mayor gravedad de las reacciones.
Triptasa total (la suma de la triptasa línea de base y β-triptasa) se puede medir en el suero o plasma con un ensayo disponible comercialmente [ImmunoCAP triptasa ® , Thermo Fisher Scientific Inc. (anteriormente Phadia), Uppsala, Suecia].
ResponderEliminarEnfermedades de mastocitos y anestesia
- Uso de anestésicos generales.
La literatura sobre anestesia en pacientes con mastocitosis es muy limitada y los primeros informes de casos de reacciones graves durante la anestesia han llevado a una visión sesgada en revisiones posteriores. No hay estudios que analicen la incidencia de reacciones durante la anestesia general en pacientes con mastocitosis. Algunos autores sugieren evitar determinados grupos de fármacos, especialmente fármacos que liberan histamina, como la morfina y los agentes bloqueantes neuromusculares. Sin embargo, al revisar la literatura limitada actual, existe información contradictoria sobre la tolerancia y las reacciones a diferentes fármacos individuales y grupos de fármacos. Por lo tanto, no es posible proponer recomendaciones generales sobre drogas o grupos de drogas que sean toleradas o no toleradas. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
No es posible cuantificar el riesgo de una reacción durante la anestesia general en el paciente con mastocitosis individual. La incidencia de anafilaxia en pacientes con mastocitosis es menor en niños, donde ocurre principalmente en pacientes con afección cutánea grave, que en adultos, donde se desarrolla principalmente en formas sistémicas de mastocitosis, como la mastocitosis sistémica indolente. Los pacientes que nunca han experimentado anafilaxia y / o han tolerado la anestesia general previa probablemente tengan un bajo riesgo de reacciones perioperatorias. Los pacientes que informan anafilaxia como un síntoma y especialmente aquellos que han tenido anafilaxia previa en relación con la administración de medicamentos o anestesia general probablemente tengan un mayor riesgo de reacciones posteriores. Deben evitarse los medicamentos que se sospecha que causaron reacciones previas y / o dieron positivo en pruebas de alergia posteriores. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (según la opinión de los autores)
Los pacientes con mastocitosis con reacciones durante la anestesia deben ser remitidos para pruebas de alergia para descartar reacciones a medicamentos específicos.
- Uso de anestesia regional: No existe literatura que aborde específicamente el uso de anestesia regional en pacientes con mastocitosis. Sin embargo, un estudio reciente sobre la mastocitosis en el embarazo informó que la anestesia epidural fue bien tolerada. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
ResponderEliminar- Uso de anestésicos locales: En la literatura solo se describen casos esporádicos de anafilaxia posteriores a la inyección de anestésicos locales. En conclusión, la anafilaxia debida a anestésicos locales se ha descrito principalmente en informes de casos y en muy pocos estudios de pacientes con mastocitosis. Debido a la falta de evidencia, sigue siendo poco probable que exista un mayor riesgo de reacciones anafilácticas a los anestésicos locales en pacientes con mastocitosis en comparación con la población general. Esto se ve respaldado por el hecho de que no hay informes de reacciones adversas a la anestesia local realizadas antes de los exámenes de médula ósea comúnmente realizados en pacientes con enfermedades MC. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (según los datos de la literatura y la opinión de los autores)
- Valor de la premedicación: No existe evidencia en la literatura que respalde el valor de la premedicación con antihistamínicos y corticosteroides antes de la anestesia en pacientes con mastocitosis. Sin embargo, no hay evidencia de lo contrario y, en la práctica, la mayoría de los centros especializados recomiendan el tratamiento previo con antimediadores. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (según la opinión de los autores)
Resumen de recomendaciones para pacientes con mastocitosis sometidos a anestesia general
Antes de la anestesia
ResponderEliminarLos pacientes deben informar a los anestesistas de su condición.
Idealmente, el riesgo individual debe evaluarse en todos los pacientes antes de la cirugía y la anestesia en un entorno multidisciplinario con experiencia relevante (hematología, dermatología, anestesiología y alergología).
La evaluación del riesgo individual debe dar como resultado un plan para el manejo perioperatorio del paciente que incluya decisiones sobre premedicación, técnica anestésica y analgesia postoperatoria para evitar confusiones y evitar medicamentos innecesarios el día de la cirugía.
Los pacientes con sospechas de reacciones durante la anestesia previa o alergias a fármacos sospechadas deberían ser investigados idealmente con pruebas cutáneas, diagnósticos in vitro y, si es posible, desafíos farmacológicos para identificar posibles alérgenos y / o alternativas seguras.
El día de la cirugía y anestesia.
Evite medicamentos específicos, ya sean sospechosos o positivos en las pruebas de alergia.
Continuar la terapia antimediador regular para la mastocitosis
Preste atención a evitar los desencadenantes mecánicos, como el enfriamiento o calentamiento excesivos, la presión de, por ejemplo, el torniquete BP o la anestesia prolongada
Si se prefiere la premedicación, se pueden considerar los siguientes medicamentos además de continuar con la terapia antimediador
Antihistamínicos bloqueadores H1 para reducir los efectos de la histamina
Benzodiacepinas para reducir la ansiedad / estrés psicológico
Corticosteroides
Un ejemplo de protocolo de premedicación es el siguiente:
- Prednisona 25 mg, 2 tabletas respectivamente 13, 7 y 1 h antes de la cirugía y clorfeniramina 10 mg / ml 1 vial intramuscular 1 h antes de la cirugía.
Enfermedades de mastocitos y medios de contraste.
ResponderEliminarEn dos estudios españoles que analizaron más de 50 adultos y niños con mastocitosis y anafilaxia u otros episodios graves de activación de CM, RCM no se encontraba entre los desencadenantes en ninguno de los pacientes. En pacientes con mastocitosis conocida, las reacciones de RCM parecen ocurrir principalmente en adultos, probablemente debido a la mayor exposición a RCM en la población adulta y al mayor riesgo en adultos con mastocitosis de desarrollar anafilaxia. En general, debido a los datos limitados, sigue siendo incierto si existe un mayor riesgo de reacciones anafilácticas a RCM en pacientes con mastocitosis en comparación con la población general. Puntuación de la evidencia: baja- Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
Recomendaciones para el manejo radiológico en pacientes con mastocitosis
En pacientes con anafilaxia RCM, no se han propuesto recomendaciones específicas para pacientes con mastocitosis y MMAS, ni se han dado recomendaciones en pacientes con mastocitosis y reacciones anafilácticas previas. En muchos centros, se toma un enfoque cauteloso al dar premedicación y tener instalaciones de reanimación cerca antes de administrar RCM a pacientes adultos con mastocitosis. Sin embargo, el valor de la premedicación aún no se ha establecido. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
Enfermedades de mastocitos y uso de antibióticos, medicamentos antiinflamatorios y opioides.
ResponderEliminar- Uso de antibióticos: En un estudio español que analizó a 163 adultos con mastocitosis, los betalactámicos, la amoxicilina / ácido clavulánico y la ampicilina fueron los desencadenantes de la anafilaxia o la urticaria en el 5,5% de los pacientes; Además, 1 paciente desarrolló anafilaxia después de la administración de aminoglucósidos. La incidencia de reacciones adversas a los betalactámicos en España en la población general es menor (3–4%), lo que indica un posible mayor riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad a los betalactámicos en pacientes con mastocitosis.
En general, debido a la falta de datos, sigue siendo incierto si existe un mayor riesgo de anafilaxia provocada por los antibióticos betalactámicos en pacientes con mastocitosis. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
- Uso de AINE: Hay algunos informes sobre pacientes con mastocitosis sistémica e intolerancia a los AINE. En los estudios los autores concluyeron que la frecuencia de las reacciones fue mayor en el grupo de mastocitosis en comparación con la población general. Además, todos los pacientes con reacciones adversas previas desencadenadas por AINE toleraron el paracetamol. Puede ser que los AINE no solo sean inductores primarios, sino también cofactores importantes en la anafilaxia. En conclusión, los AINE pueden desencadenar anafilaxia en algunos pacientes con mastocitosis, pero las evidencias son limitadas. Por lo tanto, sugerimos que los pacientes con una tolerancia conocida a los AINE puedan continuar con el tratamiento, mientras que aquellos con una reacción previa a los AINE deben someterse a un examen. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
- Uso de opioides: Los estudios in vitro han demostrado que los opioides difieren en su capacidad para causar la liberación de histamina por MC. A este respecto, un estudio italiano informó que el fentanilo no indujo la liberación de histamina, mientras que la morfina y la buprenorfina sí. En otro estudio, también se observó activación de MC por codeína y meperidina. Por lo tanto, los datos en la literatura son muy escasos y no proporcionan una base de evidencia real. Sin embargo, en pacientes con mastocitosis, se recomienda evitar los medicamentos que liberan histamina si es posible, y el uso de derivados de fentanilo puede preferirse a los opioides que liberan más histamina, como la morfina, para aliviar el dolor. Puntuación de la evidencia: baja - Fuerza de la recomendación: débil (basada en los datos de la literatura)
En conclusión, esta revisión de la literatura indica que faltan pruebas de una asociación entre las reacciones de hipersensibilidad inmediata a los fármacos y las enfermedades MC clonales no detectadas. Sin embargo, los trastornos MC deben descartarse en casos de anafilaxia y la determinación basal de triptasa sérica y el examen de los signos cutáneos de CM pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial. Los pacientes con mastocitosis con antecedentes de reacciones anafilácticas a los medicamentos tienen un mayor riesgo de reacciones posteriores y deben someterse a un tratamiento alergológico. Las drogas sospechosas de ser responsables de las reacciones, debido a la relación temporal con los síntomas, deben evitarse hasta que se haya llevado a cabo una investigación alergológica. Obviamente, se deben evitar los medicamentos que dan positivo en la investigación alergológica. No hay evidencia que respalde el valor de la premedicación con antihistamínicos y corticosteroides antes de la anestesia o la administración de RCM en pacientes con mastocitosis. Sin embargo, no hay evidencia de lo contrario y, en la práctica, la mayoría de los centros especializados recomiendan el pretratamiento y / o la continuación de los pretratamientos antimediator para estos procedimientos.
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