Cardiac safety of second-generation H1-antihistamines when updosed in chronic urticaria. Martes 5 de noviembre
Cardiac safety of second-generation H1-antihistamines when updosed in chronic urticaria.
Cataldi M1, Maurer M2, Taglialatela M1, Church MK2.
1 Section of Pharmacology, Department of Neuroscience, School of Medicine, University of Naples Federico II, Naples, Italy.
2 Dermatological Allergology, Allergie-Centrum-Charité, Department of Dermatology and Allergy, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany.
Abstract
The symptoms of chronic urticaria, be it chronic spontaneous urticaria (CSU) or chronic inducible urticaria (CindU), are mediated primarily by the actions of histamine on H1 receptors located on endothelial cells (the weal) and on sensory nerves (neurogenic flare and pruritus). Thus, second-generation H1 antihistamines (sgAHs) are the primary treatment of these conditions. However, many patients are poorly responsive to licensed doses of antihistamines. In these patients, the current EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline for urticaria suggests updosing of sgAHs up to fourfold. However, such updosing is off-label and the responsibility resides with the prescribing physician. Therefore, the safety of the drug when used above its licensed dose is of paramount importance. An important aspect of safety is potential cardiotoxicity. This problem was initially identified some 20 years ago with cardiotoxic deaths occurring with astemizole and terfenadine, two early sgAHs. In this review, we discuss the mechanisms and assessments of potential cardiotoxicity of H1 antihistamines when updosed to four times their licensed dose. In particular, we have focused on the potential of H1 antihistamines to block hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) voltage-gated K+ channels, also known as Kv11.1 channels according to the IUPHAR classification. Blockade of these channels causes QT prolongation leading to torsade de pointes that may possibly degenerate into ventricular fibrillation and sudden death. We considered in detail bilastine, cetirizine, levocetirizine, ebastine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, mizolastine and rupatadine and concluded that all these drugs have an excellent safety profile with no evidence of cardiotoxicity even when updosed up to four times their standard licensed dose, provided that the prescribers carefully consider and rule out potential risk factors for cardiotoxicity, such as the presence of inherited long QT syndrome, older age, cardiovascular disorders, hypokalemia and hypomagnesemia, or the use of drugs that either have direct QT prolonging effects or inhibit sgAH metabolism.
doi: 10.1111/cea.13500
Los síntomas de la urticaria crónica espontanea (CSU) están mediados principalmente por las acciones de la histamina en los receptores H1. El tratamiento continuo, con antihistamínicos H1 de segunda generación (sgAHs) es de importancia eminente en el tratamiento de pacientes con CSU. Sin embargo, muchos pacientes responden mal a las dosis autorizadas de antihistamínicos. En estos pacientes, la guía actual de EAACI / GA2LEN / EDF / WAO para la urticaria sugiere una dosis de sgAH hasta cuatro veces, sin embargo, dicha sobredosificación está fuera de etiqueta y, en consecuencia, la responsabilidad recae en el médico que prescribe. Cabe resaltar que en Colombia el INVIMA aprueba el uso d antihistamínicos hasta 4 dosis de la dosis indicada.
ResponderEliminarLa dosificación a 4 veces la dosis usual es de relevancia clínica incuestionable, considerando que el astemizol y la terfenadina, dos de los primeros sgAH comercializados, se han relacionado con uno de los casos más graves de toxicidad inesperada después de la aprobación de comercialización: la repolarización ventricular tardía (prolongación del intervalo QT) que conduce a torsade de pointes (TdP) que genera fibrilación ventricular y causan muerte súbita. El mecanismo más frecuentemente involucrado en la cardiotoxicidad inducida por sgAHs es el bloqueo de los canales de K + dependientes de voltaje hERG (Kv11.1). Estos canales contribuyen a la repolarización cardíaca al transportar la corriente IKr y, por lo tanto, su bloqueo causa la prolongación del intervalo QT y, en última instancia torsade de pointes.
Para la mayoría de los antihistamínicos H1, las concentraciones plasmáticas para la actividad antihistamínica son mucho más bajas que las requeridas para la activación del canal hERG, y solo cuando son similares existe un mayor riesgo de un problema. Sobre esta base conceptual, se ha propuesto que la relación entre la hERG IC50 (es decir, la concentración del fármaco que causa una disminución del 50% en la corriente transportada por los canales hERG) y la respuesta antihistamínica EC50 (es decir, la concentración del fármaco que causa la 50% del efecto antialérgico deseado) podría usarse como un indicador del potencial arritmogénico de los sgAH, definiendo el llamado índice de seguridad cardíaca (CSI). Los valores de CSI> 30 veces el umbral son un fuerte argumento en apoyo de la seguridad cardiovascular de la sobredosis de antihistamínicos teniendo en cuenta que todos los medicamentos que pertenecen a esta clase tienen una farmacocinética lineal y en gran medida predecible y que se espera que las concentraciones plasmáticas aumenten proporcionalmente cuando el fármaco se sobredosifica. Si bien estas consideraciones predicen que la sobredosis de sgAH es generalmente segura, los médicos deben ser particularmente conscientes de los factores de riesgo que se sabe que precipitan los episodios arrítmicos observados a las dosis recomendadas de sgAH; estos incluyen: el uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT y de fármacos que pueden aumentar desproporcionadamente las concentraciones plasmáticas de sgAH por interacciones farmacocinéticas, desequilibrios electrolíticos como hipocalemia o hipomagnesemia, disfunción cardíaca previa y síndrome QT largo congénito.
Bilastina
ResponderEliminarLa dosis recomendada de bencimidazol-piperidina sgAH bilastina es de 20 mg / día. La CI50 para el bloqueo de hERG in vitro está entre 6500 y 17 170 nM. Un estudio formal de QTc confirmó la falta de efectos significativos sobre la repolarización cardíaca de las dosis de bilastina cinco veces más altas que las recomendadas.
Cetirizina y levocetirizina
La dosis diaria recomendada de cetirizina y levocetirizina es de 10 y 5 mg / día, respectivamente. La cetirizina está inactiva en los canales hERG en concentraciones de hasta 3000 nM en células de mamíferos. Esto es más alto que la Cmax alcanzada después de una administración única o repetida a dosis hasta tres veces más altas que la recomendada. Con respecto a la levocetirizina, no se observó ningún efecto sobre los canales hERG clonados en ovocitos de Xenopus a concentraciones de hasta 30 000 nM. De acuerdo con esto, la cetirizina no prolongó el intervalo QTc a dosis de hasta 60 mg / día (seis veces la dosis recomendada) en un estudio QTc realizado antes de la publicación de la guía (ICH) E14. La seguridad de levocetirizina se demostró hasta 30 mg (seis veces la dosis recomendada) en un estudio QTc formal.
Ebastina
Ebastina es un antihistamínico de piperidina de segunda generación relacionado estructuralmente con la terfenadina, cuya dosis recomendada es de 10 mg / día. En los ovocitos de Xenopus, la ebastina bloqueó los canales hERG con una afinidad similar (Kd = 300 vs 400 nM) pero con menor eficacia (46% vs 80%) que la terfenadina. De hecho, cuando Moss et al realizaron un análisis agrupado de los hallazgos del ECG obtenidos en los ensayos clínicos previos a la aprobación con ebastina, no encontraron una prolongación de QTc a las dosis de 10 y 20 mg, pero si, un ligero aumento de intervalo QTc leve no clínicamente relevante cuando se administraron a dosis de 60 y 100 mg / día. Aunque los autores indican que el aumento del intervalo no fue relevante este es el único antihistamínico que muestra evidencia de prolongación del QTc y debe tenerse en cuenta al momento de administrar esta droga a un paciente con otros factores que lo prolonguen.
Fexofenadina
Es el metabolito carboxilado activo de la terfenadina, la dosis recomendada de fexofenadina es 180 mg por vía oral una vez al día o 60 mg por vía oral 2 veces al día. No se espera cardiotoxicidad cuando se toma una dosis de fexofenadina porque las concentraciones máximas alcanzadas incluso después de la administración de dosis altas de la droga son diez veces más bajas que la CI50 para los canales de hERG humanos. La Cmax fue al menos 20 veces menor que hERG IC50 después de la administración de una dosis única de 800 mg o después de la administración repetida de 690 mg dos veces al día. Además, se revisaron más de 2100 ECG y aproximadamente 6000 historias clínicas sin evidencia, respectivamente, de prolongación del intervalo QT y toxicidad cardíaca incluso con las dosis más altas de fexofenadina.
Loratadina y desloratadina
Loratadina es un fármaco antihistamínico de piperidina de segunda generación relacionado estructuralmente con azatadina y ciproheptadina. Las dosis recomendadas de loratadina y desloratadina son 10 y 5 mg / día, respectivamente. La dosis de loratadina y desloratadina hasta cuatro veces la dosis estándar no impone un riesgo significativo de arritmias. La loratadina y la desloratadina bloquean los canales hERG clonados en células de mamíferos con una potencia mucho más baja que la terfenadina (330 nM), con valores estimados de CI50 de aproximadamente 5000‐100000 nM para el primero y 1950 nM para el último. Estos IC50 son más de 300 veces más altos que la concentración plasmática máxima alcanzada por loratadina y desloratadina después de una sola administración de las dosis diarias recomendadas de 10 y 5 mg, respectivamente. Es importante destacar que los valores de Cmax fueron más de 100 veces más bajos que IC50 cuando la dosis de loratadina o desloratadina se aumentó dos o cuatro veces.
Rupatadina
ResponderEliminarLa rupatadina es una sgAH de la subfamilia de piperidina que difiere de otras sgAH en su capacidad de bloquear también los receptores de PAF. La dosis recomendada de rupatadina es de 10 mg una vez al día. Los estudios in vitro mostraron que la rupatadina bloquea los canales hERG con una IC50 de 8100 nM. Como se informó anteriormente también, la hERG IC50 de la desloratadina, el metabolito principal generado por la rupatadina in vivo, está en el rango μM. Después de la administración oral de dosis únicas o repetidas (cinco días) de dosis estándar de 10 mg, la Cmax de rupatadina siempre fue aproximadamente 2000 veces menor que la CI50 promedio mencionada anteriormente para el bloqueo de hERG. Un estudio QTc compatible con ICH mostró que la rupatadina a una dosis de 100 mg, diez veces mayor que la dosis recomendada, no indujo cambios significativos en la repolarización cardíaca ni cuando se administró como una dosis única ni cuando se administró una vez al día durante 5 días.
Una posible limitación del estudio es que los datos se obtuvieron principalmente en estudios in vitro o en voluntarios sanos. Por lo tanto, no se puede excluir que pueda existir alguna diferencia en pacientes afectados con urticaria crónica. Además, hay ciertos grupos de pacientes, especialmente aquellos con síndrome de QT largo hereditario, los ancianos (es decir, según las definiciones de la OMS, las personas mayores de 65 años103) y los pacientes con enfermedades cardiovasculares, que requieren atención especial. Se debe advertir a estos pacientes que no deben tomar una sobredosis de sus antihistamínicos recetados y que no los combinen con medicamentos como antimicóticos y macrólidos, o alimentos y bebidas, como el jugo de toronja, que inhiben su metabolismo mediante CYP (principalmente pero no exclusivamente CYP3A4), ni con cualquier medicamento que prolongue los intervalos QT, como antiarrítmicos, antimicrobianos, antidepresivos tricíclicos, neurolépticos y procinéticos. También se recomienda una precaución especial en presencia de desequilibrios electrolíticos como la hipocalemia y la hipomagnesemia, y debe recordarse que estas condiciones pueden ser precipitadas por los inhibidores de las bombas de protones, medicamentos que, en la práctica clínica, generalmente se consideran inofensivos.
En conclusión la bilastina, cetirizina, levocetirizina, ebastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina y rupatadina, todos tienen un excelente perfil de seguridad sin evidencia de cardiotoxicidad, incluso hasta cuatro veces su dosis autorizada estándar.
Relatoria realizada por STEVEN ABREU residente de segundo año alergologia clinica UdeA
ResponderEliminarUn tema muy importante para dar tranquilidad no sólo a los pacientes si no también al personal médico no alergologo. También es importante para tener precaucion con la población de riesgo. Gracias
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