Current and emerging treatments for chronic spontaneous urticaria. Martes 19 de noviembre.
Current and emerging treatments for chronic spontaneous urticaria.
Authors: Johal KJ1, Saini SS2.
1 Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland.
2 Johns Hopkins Asthma and Allergy Center, Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland. Electronic address: ssaini@jhmi.edu.
Abstract
OBJECTIVES:
To review the published literature on current and new treatments for chronic spontaneous urticaria (CSU) and to provide guidance on the potential use of these therapeutics.
DATA SOURCES:
A PubMed search was performed to include English-language articles with the keywords chronic spontaneous urticaria, pathophysiology, quality of life, and treatments, with a preference to those articles written in the last 5 years. ClinicalTrials.gov was reviewed for recent relevant clinical trials related to potential CSU therapeutics.
STUDY SELECTION:
Literature was included if it provided information related to the current understanding of the pathophysiology and management of CSU as well as potential novel therapeutics currently in development.
RESULTS:
CSU has a significant effect on patients' quality of life. Current therapies include antihistamines, leukotriene receptor antagonists, omalizumab, and immunosuppressants; however, additional treatments are needed. New therapeutics under investigation include IgG1 anti-IgE monoclonal antibodies (ligelizumab), chemoattractant rector-homologous molecule expressed on TH2 cells antagonists (AZD1981), Bruton tyrosine kinase inhibitors (fenebrutinib), anti-siglec-8 monoclonal antibody (AK002), and topical spleen tyrosine kinase inhibitors (GSK2646264). We review the mechanisms of action as well as recently published data from clinical trials regarding the efficacy and safety of these treatments.
CONCLUSION:
The development of new treatments for CSU will lead to improved options for patients and may assist with improving our understanding of disease pathophysiology.
La urticaria crónica (CU) se define como la urticaria presente de forma continua o intermitente (presente en la mayoría de los días de la semana) durante al menos 6 semanas. La CU puede dividirse en urticaria crónica inducible, también conocida como urticaria física, y urticaria crónica espontánea (UCE), previamente reconocida como urticaria idiopática crónica.
ResponderEliminarSe estima que la prevalencia de CU varía entre 0.5% y 5% en la población general. En CSU, la duración media de la enfermedad es de 2 a 5 años, y del 35% al 50% de los pacientes experimentan remisión espontánea de sus síntomas de urticaria y / o angioedema en 1 año.
Es de destacar que un número considerable de pacientes con CSU se ven afectados por el angioedema, con casi el 40% experimentando urticaria y angioedema y aproximadamente el 10% experimenta angioedema aislado sin una causa alternativa. Las mujeres se ven afectadas casi el doble de veces que los hombres, con una edad pico de aparición de síntomas entre 20 y 40 años.
Para comprender los objetivos de la nueva terapéutica, es beneficioso revisar los trastornos celulares y moleculares de la CSU. Se cree que el prurito característico, las ronchas y el angioedema presentes en la UCE son causados por la desgranulación de los mastocitos de la piel con la liberación de histamina, proteasas y citocinas con la generación de factor activador de plaquetas y otros metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandina D 2 [PGD 2 ] y leucotrienos C4, D4 y E4). Estos mediadores causan una mayor vasodilatación y permeabilidad vascular con edema intersticial posterior, así como estimulación nerviosa sensorial, lo que contribuye a la inflamación, enrojecimiento y picazón ampliamente reconocidos.
ResponderEliminarLas biopsias de lesiones en CSU generalmente revelan infiltrados mixtos perivasculares de otras células, incluidos basófilos, linfocitos CD4 + , monocitos, neutrófilos y eosinófilos, con aumento de la expresión de ARN mensajero celular de interleucina (IL) 4, IL-5 e interferón-γ.
Para comprender los objetivos de la nueva terapéutica, es beneficioso revisar los trastornos celulares y moleculares de la CSU. Se cree que el prurito característico, las ronchas y el angioedema presentes en la UCE son causados por la desgranulación de los mastocitos de la piel con la liberación de histamina, proteasas y citocinas con la generación de factor activador de plaquetas y otros metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandina D 2 [PGD 2 ] y leucotrienos C4, D4 y E4). Estos mediadores causan una mayor vasodilatación y permeabilidad vascular con edema intersticial posterior, así como estimulación nerviosa sensorial, lo que contribuye a la inflamación, enrojecimiento y picazón ampliamente reconocidos.
ResponderEliminarLas biopsias de lesiones en CSU generalmente revelan infiltrados mixtos perivasculares de otras células, incluidos basófilos, linfocitos CD4 + , monocitos, neutrófilos y eosinófilos, con aumento de la expresión de ARN mensajero celular de interleucina (IL) 4, IL-5 e interferón-γ.
.
Mastocitos
Hay 2 subconjuntos distintos de mastocitos: MC T y MC TC .
MC T son células dependientes de linfocitos T positivas para triptasa, quimasa negativas, identificadas en los tejidos de la mucosa (es decir, intestino, pulmón y nariz), mientras que
MC TC son células independientes de triptasa y quimasa, linfocitos T independientes predominantemente en la piel y submucosa gastrointestinal. Más del 99% de los mastocitos en la piel de la CSU lesional y no lesional son del subtipo MC TC . 13
Las células MC TC derivadas de la piel expresan adicionalmente el gen X2 relacionado con Mas (MrgX2), un receptor acoplado a la proteína G activado por 48/80, polipéptido intestinal vasoactivo y numerosos medicamentos peptidérgicos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. mecanismo secundario para la activación de mastocitos independiente de IgE . Evidencia indica que el número de MrgX2 + MC TC células es significativamente mayor en los tejidos de la piel obtenidas de pacientes con CU en comparación con los controles sanos. Esta observación ha llevado al campo a considerar la importancia de este mecanismo alternativo de activación de mastocitos como un contribuyente potencial a la CSU.
Basófilos
ResponderEliminarTambién se cree que los basófilos están involucrados en la patogénesis de la CSU. Los basófilos tienen FcεRI de superficie que se une a IgE y se activan después de la reticulación de IgE pero carecen de receptores MrgX2.
Eosinófilos
Los eosinófilos aumentan significativamente en las muestras de biopsia de piel de sitios lesionales y no lesionales en pacientes con CSU en comparación con los controles sanos, aunque la importancia de los eosinófilos en CSU no está del todo clara.
Se ha planteado la hipótesis de que los eosinófilos, en combinación con mastocitos y basófilos, pueden preparar la piel para la formación de ronchas.
También se ha vinculado un papel para los eosinófilos en CSU a través de la cascada de coagulación. Se cree que la activación del factor tisular desencadena los mastocitos, que posteriormente se degranulan e inician la formación de ronchas; El factor tisular ha sido colocalizado con proteína catiónica de eosinófilos en lesiones CU. El factor de crecimiento endotelial vascular, un potente regulador de la angiogénesis y un mediador de la permeabilidad vascular, está elevado en CU y también se localiza con la proteína catiónica de eosinófilos.
El verdadero papel de estos mediadores sigue siendo desconocido; sin embargo, los productos de gránulos de eosinófilos pueden activar el receptor MRGX2, que podría ser una vía mejorada en pacientes con CSU.
Este comentario ha sido eliminado por el autor.
ResponderEliminarTeoría autoinmune
ResponderEliminarLa evidencia adicional que sugiere el papel de los autoanticuerpos en la CSU se originó a partir de la observación de que las muestras de suero de pacientes con CSU y los resultados positivos de ASST provocan la liberación in vitro de histamina de los basófilos de control no afectados. Se han identificado anticuerpos IgG-anti-IgE e IgG-anti-FcεRI en pacientes con CSU; sin embargo, similar a la ASST, estos no son específicos de CSU y pueden observarse en individuos sanos.
Tratamientos actuales
El principio primario del tratamiento de la CSU es eliminar los síntomas, incluidos el prurito, las ronchas y el angioedema.
Los antihistamínicos H 1 funcionan como agonistas inversos que se combinan y estabilizan la conformación inactiva del receptor H 1 .
Un metaanálisis de la dosificación ascendente de antihistamínico H 1 para CSU encontró que el 63.8% de los pacientes con CSU cuya condición no se controló con una dosis de 1 vez respondieron cuando la dosis se aumentó 4 veces. Una gran proporción de individuos continuó teniendo CSU no controlada, lo que demuestra la necesidad de tratamientos clínicos adicionales.
La Fuerza de Tarea Conjunta sobre Parámetros de Práctica (JTFPP) en los Estados Unidos publicó las pautas de tratamiento de CSU en 2014 que abordaron un plan de gestión gradual para lograr el objetivo del alivio completo de los síntomas en CSU.
ResponderEliminarEl tratamiento inicial incluye la monoterapia con una segunda generación H 1 -antihistamine.
Si los síntomas persisten, un profesional tiene una de varias opciones disponibles como el siguiente paso, que incluye un avance de dosis de antihistamínico H 1 de segunda generación 4 veces mayor, la adición de un antihistamínico H 1 de segunda generación alternativo, la adición de un H 2 -antihistamine, la adición de un antagonista del receptor de leucotrienos (LTRA), o adición de una primera generación de H 1 -antihistamine.
El paso 3 incluye el avance de la dosis de un potente antihistamínico (es decir, doxepina o hidroxicina), y finalmente el
paso 4 para aquellos con enfermedad recalcitrante recomienda el uso de omalizumab, ciclosporina o un inmunosupresor alternativo.
La Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica, Red Europea de Alergia Global y Asma, Foro Europeo de Dermatología y Alergia Mundial (EAACI / GA²LEN / EDF / WAO) es el resumen actualizado más reciente del grupo de trabajo disponible.
El primer paso implica la iniciación de una segunda generación de H 1 -antihistamine diaria. Si se logra un control inadecuado después de un ensayo de 2 a 4 semanas de 1 veces de segunda generación H 1 -antihistamine, a continuación, la dosis de segunda generación H 1 -antihistamina debe aumentarse hasta 4 veces.
Si CSU sigue siendo que no responde a pesar del aumento de la dosis de 4 veces, a continuación, omalizumab cada 4 semanas, debe añadirse a la segunda generación H 1 -antihistamine.
Los inmunosupresores como la ciclosporina están reservados para aquellos con enfermedad que no responde al omalizumab debido a una mayor incidencia de eventos adversos.
Según la guía más reciente, se percibe que las LTRA, las antihistamínicas H 2 y la dapsona tienen poca evidencia y, por lo tanto, se han eliminado de la guía más reciente en contraste con la guía JTFPP de 2014.
Ligelizumab: es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al dominio Cε3 de IgE con mayor afinidad que el omalizumab. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de 1 fase 1 indican que tiene supresión dependiente de la dosis y el tiempo de IgE libre, FcεRI basófilo e IgE de superficie basófila, todo lo cual ocurre en mayor medida y con mayor duración duración en comparación con omalizumab. Además, suprimió las pruebas de punción cutánea de alérgenos en más del 95% a 2 mg / kg en comparación con una dosis comparable de omalizumab, que suprimió las pruebas de punción cutánea de alérgenos en un 41% ( p <0,001).
ResponderEliminarAntagonista de CRTH2 (AZD1981)
ResponderEliminarRector quimioatrayente: la molécula homóloga expresada en células T H 2 (CRTH2 o DP2) es un receptor para PGD2 expresado en eosinófilos, basófilos, algunas células T H 2 y células linfoides innatas tipo 2.
Se cree que la activación de CRTH2 a través de PGD 2 causa la activación y quimiotaxis de basófilos y eosinófilos.
En un estudio de enfermedades alérgicas de la piel, la expresión de CRTH2 en eosinófilos aumentó significativamente en pacientes con CU en ausencia de hallazgos en la piel, dermatitis atópica y prurigo nodular en comparación con voluntarios sanos. Por el contrario, en un estudio de 23 pacientes con CSU y 8 controles no alérgicos, la expresión de CRTH2 por citometría de flujo fue significativamente menor en basófilos sanguíneos (intensidad de fluorescencia media, 300.2 frente a 398.4; P = .02) y eosinófilos (intensidad de fluorescencia media, 60.27 frente a 70,88; P = 0,04) en pacientes con UCE.
Fenebrutinib (GDC-0853)
ResponderEliminarLa tirosina quinasa Bruton (Btk) es un miembro de las tirosina quinasas no receptoras (citoplasmáticas), que participan en la señalización a través del receptor de células B, receptores tipo Toll y receptores Fc. Dado el amplio rango de efectos de esta tirosina quinasa, se ha puesto el foco en el desarrollo de inhibidores específicos de Btk para el tratamiento de diversas enfermedades, incluidos los trastornos inflamatorios crónicos, tumores malignos y trastornos atópicos.
Ibrutinib, un inhibidor de Btk oral irreversible inespecífico, disminuyó significativamente los resultados de pruebas de punción cutánea previamente positivas en individuos alérgicos al maní y / o nuez de árbol y eliminó las respuestas de la prueba de activación de basófilos mediadas por alérgenos después de 2 dosis a través de la inhibición rápida de la activación dependiente de IgE de mastocitos y basófilos. Sin embargo, el uso práctico de ibrutinib en el tratamiento clínico es limitado, dada su inhibición no selectiva de muchas otras quinasas.
GDC-0852 es un inhibidor de Btk oral altamente selectivo, reversible, no covalente que actualmente se encuentra en fase 2 de ensayos clínicos. De 7 inhibidores de Btk probados contra un amplio panel de ensayos bioquímicos de quinasas humanas, GDC-0853 se identificó como la molécula más selectiva de Btk e inhibió solo 3 de 286 quinasas fuera del objetivo, lo que demuestra una ventaja de seguridad teórica. En un estudio de fase 1 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de voluntarios sanos tratados con GDC-0853, no hubo eventos adversos graves o limitantes de la dosis. La revisión de las cohortes ascendentes a la dosis y las concentraciones plasmáticas sugieren que un régimen de dosificación conveniente una vez al día permitiría una inhibición suficiente de Btk. Además, el uso de GDC-0853 también se ha evaluado en el linfoma no Hodgkin de células B recidivante o refractario y la leucemia linfocítica crónica.
Anti-Siglec-8 (AK002)
ResponderEliminarLos siglecs (lectinas de tipo inmunoglobulina de ácido siálico) son proteínas transmembrana de tipo I de la superfamilia de inmunoglobulinas con dominios de lectina de tipo I en sus regiones N-terminales presentes en las células del sistema inmunitario. Funcionan para unirse a los glicanos sialilados. La mayoría de los siglecs contienen motivos inmunorreceptores basados en tirosina en el dominio intracelular, lo que sugiere que estos receptores están involucrados en la señalización celular inhibitoria.
Siglec-8 se expresa de manera única en eosinófilos, mastocitos y basófilos y se une selectivamente a NeuAcα2-3 (6S) Galβ (± Fucα1-3) GlcNAc-, un epítopo con ácido siálico y sulfato unidos al mismo residuo de galactosa. Los ligandos naturales para Siglec-8 aún no se han identificado.
La unión de siglec-8 en eosinófilos con anticuerpos monoclonales condujo a caspasa-3 o apoptosis de la célula dependiente de especies reactivas de oxígeno. 5455 Además, la incubación de las células cebadas humanas con Siglec-8 anticuerpos monoclonales inhibía significativamente varepsilon RI dependiente de la histamina y PGD 2 de liberación. Dados estos efectos apoptóticos y antimediator, Siglec-8 se ha convertido en un foco para el desarrollo de anticuerpos monoclonales y agentes dirigidos al glucano para tratar numerosas enfermedades.
Inhibidor tópico de Syk (GSK2646264)
ResponderEliminarLa tirosina quinasa de bazo (Syk) es miembro de las tirosina quinasas no receptoras (citosólicas) involucradas en la transducción de señales en linfocitos B, mastocitos y macrófagos. Es importante destacar que, las funciones de Syk como un componente integral de la intracelular cascada de señalización de Fc RI, induciendo mástil desgranulación de las células cuando se activa . Estudios previos in vitro han confirmado una reducción en la fosforilación de Syk y la transducción de señales aguas abajo en mastocitos sensibilizados con IgE después del tratamiento con omalizumab, lo que demuestra la función crítica de esta quinasa. En 2006, se identificó un nuevo inhibidor de molécula pequeña de la vía de señalización de IgE-FcεRI, R112. Como un inhibidor potente, rápido y reversible de Syk, R112 demostró una capacidad para inhibir la desgranulación de mastocitos y la producción de mediadores de lípidos y citocinas. Dado un breve efecto farmacodinámico que requiere numerosas dosis por día, R112 era prácticamente indistinguible del placebo y no se siguió.
Los nuevos inhibidores de Syk para el tratamiento tópico de la enfermedad inflamatoria de la piel se investigaron más a fondo basándose en las características inicialmente prometedoras de R112. GSK2646264 tuvo buena selectividad (al menos 30 veces) contra otras quinasas evaluadas, así como una penetración adecuada en la piel. Usando un modelo de piel humana ex vivo con liberación de histamina estimulada por anti-IgE, se encontró que 4 fuerzas diferentes (0.1%, 0.5%, 1.0% y 3.0% [peso / peso]) penetraron la dermis y lograron la inhibición de la anti-IgE liberación de histamina. Recientemente se completó un ensayo de fase 1 diseñado para investigar la seguridad, la tolerabilidad local, la farmacocinética y la farmacodinámica después de la aplicación tópica única y repetida de GSK2646264 en individuos sanos, individuos con urticaria por frío y aquellos con CSU ( NCT02424799 ). Los resultados no se han publicado en este momento.
Conclusión
ResponderEliminarEsta revisión resume los tratamientos actuales disponibles para CSU y describe nuevas terapias actualmente en estudio en ensayos clínicos. Las pautas actuales de los EE. UU. Recomiendan el uso de antihistamínicos H1 (hasta 4 veces el límite superior de la dosis normal) con el posible uso de un LTRA, H 2 -antihistaminas, o antihistamínicos alternativos antes del inicio del uso de omalizumab; El uso de inmunosupresores está reservado para la enfermedad recalcitrante. Los nuevos objetivos incluyen moléculas de señalización intracelular, tales como inhibidores de Syk e inhibidores de Btk, así como objetivos de receptores que regulan la quimiotaxis de células inflamatorias, como los antagonistas de CRTH2. Las terapias adicionales que se someten a evaluación incluyen anticuerpos monoclonales contra siglec-8, que se cree que conducen a la apoptosis de los eosinófilos y los efectos antimediator sobre los mastocitos, así como un nuevo anti-IgE humanizado IgG1 con mayor afinidad por IgE que el omalizumab. La mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad permitirá una mejor orientación de los tratamientos en CSU y conducirá a un enfoque más personalizado de la enfermedad.