Importance of Diagnostics Prior to Desensitization in New Drug Hypersensitivity: Chemotherapeutics and Biologicals. Lunes 4 de mayo
Importance of Diagnostics Prior to Desensitization in New Drug Hypersensitivity: Chemotherapeutics and Biologicals
Ricardo Madrigal-Burgaleta MD, PhD, P. Vazquez-Revuelta MD, J. Marti-Garrido MD, R. Lleonart MD, F. R. Ali MBBS, PhD & Emilio Alvarez-Cuesta MD, PhD
Abstract
Purpose of review
In this review article, we intend to summarize the diagnostic tools available for the study of drug hypersensitivity reactions to chemotherapy and biologicals, based on the experience and controversies of the main research groups leading the topic.
Recent findings
Recent publications with large cohorts of patients reacting to these drugs are allowing for a better understanding of phenotyping, endotyping, and optimally managing these patients.
Summary
There is a remarkable heterogeneity on the diagnostic and therapeutic approach among the different groups, and yet this has allowed for very interesting discoveries. Clinical history alone is insufficient for a diagnosis, but in vitro and in vivo biomarkers are essential for personalized management plans and precision medicine. Drug provocation testing is an essential tool and criterion standard. Despite heterogeneity, dedicated multidisciplinary drug desensitization program/unit, with dedicated space and personnel for their activities, have shown to be the optimal approach. In this acticle, we provide detailed information on diagnostics tools, with an specific focus on drug provocation testing. Looking forward, collaboration, standardization of techniques, and generalization of solidly established drug allergy teams in large hospitals are fundamental steps for the specialty of allergy in the twenty-first century.
DOI: 10.1007/s40521-020-00238-y
En los últimos años, la disponibilidad de una gama más amplia de tratamientos y la proliferación de medicamentos de precisión han cambiado claramente el marco para el manejo del paciente en enfermedades neoplásicas e inflamatorias. Como resultado de esto, hemos experimentado un aumento en el número de pacientes que reciben diferentes tratamientos y que lo hacen por períodos más largos; al mismo tiempo, hemos observado un aumento en las posibilidades de sensibilización y, por lo tanto, la aparición de reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos (DHR). Un diagnóstico preciso es esencial, ya que tanto el subdiagnóstico como el sobrediagnóstico son problemas potenciales. El etiquetado erróneo de la alergia a los medicamentos puede tener un verdadero impacto en los planes de tratamiento individuales, pueden ser una carga financiera para los proveedores de salud y, de manera alarmante, pueden causar daños a los pacientes por cambios forzados a tratamientos alternativos que podrían ser menos efectivos.
ResponderEliminarDesafortunadamente, la heterogeneidad es una realidad muy presente para la hipersensibilidad a nuevos medicamentos, que incluye no solo medicamentos que son genuinamente de un lanzamiento reciente (como muchos productos biológicos) sino también medicamentos que podrían haber estado en el mercado durante mucho tiempo y, sin embargo, son relativamente nuevos para el alergólogo (como quimioterapia). Lamentablemente, con bastante frecuencia, tanto la complejidad de estos medicamentos como la falta de recursos desalientan a muchos de tratar adecuadamente el estudio y el manejo de estas reacciones, y esto obliga a otros especialistas no alergistas a manejar a estos pacientes de manera subóptima.
El criterio final estándar para llegar a un diagnóstico es la prueba de provocación farmacológica (DPT), y todas las demás herramientas de diagnóstico pueden considerarse marcadores de riesgo para ayudarnos con el proceso de toma de decisiones sobre si el paciente pudiera ser un candidato para DPT. Estos marcadores de riesgo de diagnóstico son herramientas útiles, ya que no solo nos pueden proporcionar información sobre las razones de probabilidad de un DPT positivo o negativo (y, por lo tanto, un diagnóstico final) sino que también nos proporcionan información invaluable sobre fenotipos y endotipos. Las pruebas in vitro actualmente descritas son: IgE total, IgE específica, prueba de activación de basófilos y liberación de mediadores (triptasa).
Solo hay un informe de caso de una IgE positiva específica de taxano; de lo contrario, prácticamente todos los datos publicados sobre la IgE específica de quimioterapia están sujetos a platino. La IgE específica de oxaliplatino podría ser muy específica pero menos sensible, también se han encontrado datos interesantes de reactividad cruzada entre platinos detectados por IgE específica. Falta validación de las pruebas de IgE específica, sin embargo, un estudio publicado en 2015 podría validar la IgE específica de oxaliplatino en un estudio prospectivo que incluye una cohorte de 74 pacientes. Los autores concluyeron que, siempre que sea positivo, tanto la ST como la IgE específica de oxaliplatino son buenas herramientas para confirmar la hipersensibilidad a oxaliplatino, sin embargo, los resultados negativos son menos útiles y requieren DPT para llegar a un diagnóstico. Este estudio implica que no hay una técnica sola, pero la combinación de técnicas y sus razones de probabilidad podrían ser más útiles para endotipar y evaluar de manera óptima los riesgos. La IgE específica es un biomarcador útil (en combinación con ST) para (i) identificar un endotipo mediado por IgE, (ii) estudiar la reactividad cruzada, (iii) como un marcador de riesgo antes de la DPT o la desensibilización rápida del fármaco, (iv) y podría ser útil en el seguimiento de las pruebas negativas de provocación farmacológica en pacientes con un largo tiempo transcurrido desde la reacción inicial a la DPT.
El uso de la prueba de activación de basófilos (BAT) como herramienta de diagnóstico en quimioterapia se informó por primera vez en un caso aislado de un paciente reactivo con oxaliplatino, y en un estudio prospectivo con una pequeña serie de casos sin embargo, debido a la complejidad de la prueba, esta aun permanece únicamente para uso en la investigación.
ResponderEliminarLa determinación de triptasa durante la fase aguda es un biomarcador útil para confirmar las reacciones mediadas por mastocitos, la triptasa sérica basal también se ha utilizado como biomarcador de riesgo para identificar pacientes reactivos a la quimioterapia con mastocitosis sistémica
Skin Prick Test (ST) es el método más utilizado para identificar la sensibilización alérgica y, sin embargo, sorprendentemente carecemos de consenso internacional sobre procedimientos operativos estándar, concentraciones óptimas de medicamentos e interpretación. El Hospital Universitario Ramón y Cajal (RCUH) utiliza las recomendaciones EAACI. El Hospital Brigham and Women (BWH) utiliza las recomendaciones AAAAI. Massachusetts General afirma: "un resultado ST positivo se define como una roncha que tiene al menos 5 mm de diámetro más grande con una llamarada circundante o una roncha con un diámetro más grande de 3 a 5 mm más largo que el del control negativo". Sin una metodología común, los datos sobre ST de diferentes grupos se vuelven casi inútiles para la comparación cara a cara.
Con respecto a la concentración, por ejemplo, el BWH utiliza carboplatino para IDT a 10 mg / ml, mientras que Massachusetts General considera que esta concentración podría ser más sensible, pero es propensa a la necrosis, y el RCUH considera existe el riesgo de falsos positivos (después de encontrar pacientes con ST positivos a esa concentración que tenían un DPT negativo). Es justo decir que, incluso si cada grupo utiliza su propio conjunto de concentraciones no irritantes, no se han diseñado estudios multicéntricos para comparar el valor diagnóstico de diferentes concentraciones y finalmente decidir las concentraciones ideales.
Se recomienda realizar el ST, 3 semanas después de la reacción, pero no más de 3 meses. Diferentes grupos han encontrado que períodos más largos desde la reacción inicial (> 6 meses) están asociados con resultados falsos negativos
Los datos sobre el uso de (Prueba de provocación) DPT para el estudio de DHR para antineoplásicos y agentes biológicos son escasos, Sin embargo, la serie más grande reportada (con más de 300 procedimientos) de DPT sistemáticas con estos medicamentos ha sido reportada por la RCUH. Hay indicaciones claras para la realización de la DPT: (1) Para excluir la hipersensibilidad y evitar desensibilizaciones innecesarias, ya sea a los medicamentos que han estado involucrados en un DHR o a los medicamentos con una reactividad cruzada reportada. La clasificación errónea basada solo en el historial de DHR puede limitar las opciones terapéuticas y puede conducir al uso de medicamentos más caros y potencialmente menos efectivos; (2) cuando más de un medicamento está involucrado en la reacción inicial. (3) Para validación de herramientas de diagnóstico y otros fines científicos, sin embargo, solo los centros expertos en alergia a los medicamentos con objetivos específicos y la aprobación específica de los consejos de ética institucional deben incluir esta indicación
Contraindicaciones absolutas: La DPT debe evitarse en pacientes que hayan experimentado reacciones cutáneas graves. Pacientes que no necesitan ningún tratamiento adicional con el fármaco antineoplásico sospechoso o que van a cambiar rápidamente a un esquema de quimioterapia alternativo e igualmente efectivo. Para garantizar la total evitación de este error, el RCUH propuso la firma de un "documento de indicación" por parte del oncólogo remitente para garantizar que el paciente necesita el fármaco culpable y no se han informado alternativas como igualmente efectivas y finalmente falta de acceso a instalaciones y personal adecuados.
ResponderEliminarContraindicaciones relativas: pacientes con reacciones previas potencialmente mortales, mujeres embarazadas y pacientes con situaciones o comorbilidades donde la exposición puede provocar situaciones más allá del control médico.
No hay un límite definido ni un consenso con respecto a cuando realizar la DPT, algunas recomendaciones incluso sugieren esperar 1 mes después del DHR antes de realizar el DPT. Uno de los objetivos principales al evaluar a los pacientes que reaccionan a los antineoplásicos o biológicos debe ser garantizar que el paciente reciba el tratamiento necesario a tiempo, sin demoras, por lo tanto, la espera puede no ser posible para estos pacientes; además, muchos medicamentos de quimioterapia tienen esquemas de administración estrictos, que no deben alterarse para evitar riesgos de toxicidad o riesgo de afectar la eficacia. Por lo tanto, el siguiente tratamiento programado del paciente debe usarse como DPT (evitando problemas, como retrasos o sobredosis), lo que significa que la mayoría de los pacientes (con algunas excepciones) deben programarse para DPT aproximadamente 2 a 3 semanas después de la reacción inicial.
Interpretación de los resultados: la DPT se consideró positiva cuando reprodujo los síntomas originales o mostró una DHR objetiva
Hay una consideración especial: los pacientes con un DPT negativo son elegibles para continuar con las administraciones estándar. Sin embargo, algunos pacientes, especialmente los pacientes reactivos con platino, pueden necesitar seguimiento durante las próximas administraciones, incluido el ST preventivo. Se sospecha que los pacientes reactivos a platino en un período de más de 6 meses entre la reacción inicial y el examen de alergia experimentan una negativización de ST y pueden experimentar resensibilización, similar a lo observado con betalactámicos. Por lo tanto, en estos pacientes, un enfoque puede ser volver a realizar la prueba después del primer DPT negativo, administrando la siguiente sesión de platino en condiciones de DPT y después de repetir ST.
Este articulo nos proporciona una visión aproximada de cómo debemos afrontar el manejo de las reacciones de hipersensibilidad a quimioterapéuticos y agentes biológicos ; los puntos más importantes están dispuestos en la historia clínica, la evaluación individual de riesgos con técnicas in vitro entre las que tenemos IgE total, IgE específica, prueba de activación de basófilos, niveles de triptasa; en tercer lugar la evaluación de riesgo por medio de técnicas in vivo como prick test, pruebas intradérmicas, pruebas intradérmicas con lectura tardía, parche, fotoparche y finalmente pruebas de provocación, teniendo en cuenta las contraindicaciones absolutas y relativas; todo esto para llegar al desetiquetado o la desensibilización según lo encontrado en cada paso. Finalmente nos indica la relevancia que tiene en estas gestiones el profesional de la salud especializado en alergología y la formación de un grupo bien entrenado de esta misma área que garantice la calidad de las pruebas y los resultados que de ellas se deriven, para proporcionar las alternativas adecuadas a los pacientes.
ResponderEliminar