Two X‐linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID‐19 manifestation but recover. Martes 5 de mayo
Two X‐linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID‐19 manifestation but recover
Authors: Annarosa Soresina Daniele Moratto Marco Chiarini Ciro Paolillo Giulia Baresi Emanuele Focà Michela Bezzi Barbara Baronio Mauro Giacomelli Raffaele Badolato
First published:22 April 2020
Abstract
Background
The recent SARS‐Cov2 pandemic, which has recently affected Italy since February 21, constitutes a threat for normal subjects, as the Coronavirus Disease 19 (COVID19) can manifest with a broad spectrum of clinical phenotypes ranging from asymptomatic cases to pneumonia or even death. There is evidence that older age and several comorbidities can affect the risk to develop severe pneumonia and possibly the need of mechanic ventilation in subjects infected with SARS‐Cov2. Therefore, we evaluated the outcome of SARS‐Cov2 infection in patients with inborn errors of immunity (IEI) such as X linked agammaglobulinemia (XLA).
Methods
When the SARS‐Cov2 epidemic has reached Italy, we have activated a surveillance protocol of patients with IEI, to perform SARS‐Cov2 search by nasopharyngeal swab in patients presenting with symptoms which could be a manifestations of COVID‐19, such as fever, cough, diarrhea or vomiting.
Results
We describe two patients with X‐linked agammaglobulinemia (XLA) of 34 and 26 years of age with complete absence of B cells from peripheral blood who developed COVID‐19, as diagnosed by SARS‐Cov‐2 detection by nasopharyngeal swab, while receiving immunoglobulin infusions. Both patients developed interstitial pneumonia characterized by fever, cough and anorexia and associated with elevation of CRP and ferritin, but have never required oxygen ventilation or intensive care.
Conclusion
Our report suggests that XLA patients might present high risk to develop pneumonia after SARS‐Cov2 infection, but can recover from infection, suggesting that B cell response might be important, but not strictly required to overcome the disease. However, there is need of larger observational studies to extend these conclusions to other patients with similar genetic immune defects.
DOI: 10.1111/pai.13263
Me llama la atencion entonces cual es el papel del sistema inmune adaptativo en esta infeccion, y por que en estos pacientes, se logró hacer un control con sistema inmune innato uncamente.
ResponderEliminarEn todo caso, seran pacientes que quedaran sin inmunidad adaptativa y asumo que serán proclives a una nueva infección. Sin embargo, me queda un gran duda entonces como el sistema innato fue capaz de autolimitar la infeccion sin anticuerpos????
Este virus aun es desconocido...
Desde el 21 de febrero de 2020, en el norte de Italia se identificaron varios casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID19), causada por el β-coronavirus asociado con el síndrome respiratorio agudo severo humano (SARS) llamado oficialmente SARS-CoV-2. La enfermedad tiene un amplio espectro de fenotipos clínicos que van desde casos sintomáticos leves caracterizados por manifestaciones similares a la gripe, que ocurre en la mayoría de los sujetos (alrededor del 80%) hasta neumonía grave que requiere ingreso a unidades de cuidados intensivos en 5% o ventilación mecánica invasiva, o incluso la muerte. Los pacientes con enfermedad grave generalmente presentan comorbilidades y son mayores que aquellos con enfermedad no grave. La mayoría de los pacientes con COVID19 muestran linfopenia, que es más pronunciada en casos graves, trombocitopenia y elevación de la proteína C reactiva. La enfermedad tiene un período de incubación de 5-14 días y se manifiesta con fiebre, tos, vómitos y diarrea que dura hasta 2-3 semanas. Poco se sabe sobre el mecanismo de respuesta inmune contra el SARS-CoV-2, pero los primeros informes sugieren que la inmunidad activa requiere la formación de células T citotóxicas específicas de antígeno y la síntesis de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra el virus. No existe un tratamiento antiviral específico para pacientes con la infección, pero se están evaluando muchos medicamentos antivirales o inmunomoduladores. De hecho, los pacientes con COVID19 con enfermedad grave han sido tratados con éxito con plasma inmune derivado de pacientes convalecientes, lo que sugiere que los anticuerpos neutralizantes específicos de virus son importantes para la recuperación de la enfermedad
ResponderEliminarMétodos
Después de la identificación de pacientes con infección por SARS-Cov2 en Italia, comenzamos un protocolo de encuesta en pacientes con enfermedades crónicas que presentaron COVID19 para identificar condiciones que podrían constituir un factor de riesgo para un resultado desfavorable. La infección por SARS-Cov2 se confirmó en todos los pacientes mediante la detección de ARN viral mediante el ensayo de reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR) en tiempo real en muestras de torunda nasofaríngea obtenidas durante las manifestaciones clínicas. La atención al paciente y la investigación se llevaron a cabo de conformidad con las directrices del Informe del caso y la Declaración de Helsinki. Este estudio se realizó después de las aprobaciones de ética (comité de ética de Brescia, protocolos NP4000 y NP4047).
Resultados
ResponderEliminarAquí describimos dos pacientes con agammaglobulinemia y ausencia de células B circulantes debido a mutaciones BTK que viven en el norte de Italia y que han desarrollado Covid19 durante el brote de 2020. El paciente 1 es un sujeto de 34 años que fue diagnosticado con agammaglobulinemia a los 4 meses de edad debido a un absceso perianal asociado con bajos niveles de inmunoglobulinas (IgG 161 mg / dl, IgA 6.5 mg / dl, IgM 10 mg / dl en comparación con IgG 222-846 mg / dl, IgA 6-60 mg / dl, IgM 28-39 mg / dl en niños de la misma edad) y falta de células B en sangre periférica. Comenzó el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa en el momento del diagnóstico y cambió a inmunoglobulinas subcutáneas en marzo de 2013. El análisis genético BTK reveló una mutación sin sentido en el exón 2 (K19X) que causará la terminación prematura de la síntesis de proteínas. La tomografía computarizada (TC) de tórax realizada en enero de 2010 no reveló bronquiectasia. El 14 de enero de 2020, realizó análisis de sangre ambulatorios (IgG 860 mg / dl) y recibió tratamiento con inmunoglobulina; luego, continuó la terapia de inmunoglobulina en casa cada 28 días. El 5 de marzo presentó fiebre y tos que requirieron evaluación médica y después del tratamiento con antibióticos orales. Debido a que las condiciones generales del paciente se mantuvieron con una respiración normal y una radiografía de tórax sin complicaciones, se le aconsejó que permaneciera en su hogar con autoaislamiento para reducir los contactos con posibles fuentes de infección por SARS-Cov-2. Sin embargo, el 13 de marzo, la fiebre y la tos reaparecieron y fue ingresado en el hospital sospechando una infección por SARS-Cov2, que fue confirmada por un hisopo nasofaríngeo. Debido a que la radiografía de tórax reveló neumonía intersticial con infiltrados bilaterales, comenzamos el tratamiento empírico con hidroxicloroquina asociada a lopinavir / ritonavir e infusión subcutánea de inmunoglobulinas (400 mg / kg), pero nunca necesitó ventilación con oxígeno. Durante su estadía en el hospital, desarrolló leucopenia (células WB 2910 células / ul), aumento de la PCR y ferritina que mejoró gradualmente en los días siguientes. Siempre pudo respirar espontáneamente y fue dado de alta el 27 de marzo con buena salud. El análisis de la subpoblación de linfocitos durante la infección reveló subconjuntos normales de linfocitos T y bajos niveles de expresión del marcador de activación HLA-DR en los subconjuntos CD4 y CD8, mientras que las células B representaron aproximadamente el 0.03% del total de linfocitos. El paciente 2 es un paciente de 26 años que fue diagnosticado con agammaglobulinemia a los dieciséis meses de edad debido a infecciones del tracto respiratorio y bajas inmunoglobulinas (IgG 63 mg / dl, IgA 7 mg / dl, IgM 12 mg / dl en comparación con IgG 264- 1509 mg / dl, IgA 17-178 mg / dl, IgM 48-337 mg / dl en niños de la misma edad), ausencia virtual de células B en la sangre y mutación BTK (S578Y)
Desde entonces, recibió infusiones de inmunoglobulina intravenosa regularmente cada 28 días y se mantuvo en buen estado de salud ya que la tomografía computarizada del tórax en junio de 2010 no reveló bronquiectasia. En los años siguientes, se mudó a Londres por motivos laborales, y volvía ocasionalmente para ver a su familia en el norte de Italia. En febrero de 2020, visitó a su familia que vivía en Milán solo unas semanas antes de la epidemia de SARS-Cov2. El 23 de marzo, realizó un análisis de sangre para determinar los niveles de IgG, que eran normales (IgG 923 mg / dl), antes de recibir la infusión de inmunoglobulina. El 1 de abril presentó anorexia, astenia y vómitos, sin fiebre ni diarrea. La ejecución de un hisopo nasofaríngeo en un hospital local en el área de Milán reveló infección por SARS-Cov2; La radiografía de tórax mostró una neumonía intersticial mientras que los niveles de IgG fueron de 863 mg / dl. En los días siguientes, el paciente presentó fiebre, pero nunca requirió suplementos de oxígeno. Comenzamos el tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina y ceftriaxona y administramos una infusión de inmunoglobulina a 400 mg / kg. En los días siguientes sus condiciones han ido mejorando. El análisis de citometría de flujo de las subpoblaciones de linfocitos, que se realizó 7 días antes de la aparición del primer síntoma, mostró una distribución normal de los subconjuntos de T y NK.
ResponderEliminarDiscusión
Describimos dos pacientes con XLA que han estado expuestos al SARS-Cov2 durante y desarrollaron neumonía intersticial y linfopenia. A pesar de la ausencia de células B, ambos sujetos pudieron recuperarse sin necesidad de cuidados intensivos o ventilación con oxígeno. Esta observación sugiere que la respuesta de las células T es probablemente importante para la protección inmune contra el virus, mientras que la respuesta de las células B podría no ser esencial. Esto está de acuerdo con estudios preliminares que han demostrado que en sujetos normales infectados por SARS-Cov2, el número de células T citotóxicas que expresan marcadores de activación como HLA-DR y CD38 aumenta durante la infección (4). Sin embargo, el riesgo de desarrollar neumonía después de la infección por SARS-Cov-2 es bastante bajo en sujetos a la misma edad de los dos pacientes con XLA, lo que sugiere que la falta de producción de anticuerpos probablemente esté contribuyendo a la gravedad de la enfermedad. Además, también hay evidencia de que la administración pasiva de anticuerpos a través de la transfusión de plasma convaleciente constituye una estrategia factible para conferir inmunización a pacientes con COVID-19 grave y contribuye a mejorar las manifestaciones clínicas y el resultado de estos sujetos, lo que sugiere que la producción de anticuerpos neutralizantes podría También será un paso importante para la recuperación de la enfermedad.
Por lo tanto, la falta de anticuerpos neutralizantes en pacientes con XLA podría colocar a estos sujetos en mayor riesgo de recaída de la enfermedad, lo que sugiere la necesidad de un monitoreo cuidadoso durante la convalecencia. La observación de que los pacientes con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X pueden recuperarse de la infección por SARS-Cov2 sugiere que el sistema inmunitario humano podría usar múltiples caminos para contrarrestar la infección viral y que una respuesta inmunitaria normal de células T puede ser suficiente para vencer al virus en sujetos que no pueden sintetizar inmunoglobulinas específicas de antígeno Sin embargo, la expresión de BTK no se limita a las células B, y también se expresa en linajes mieloides donde interviene en la producción mediada por receptores de citocinas proinflamatorias, como IL-6 o TNF-α, que se producen en gran cantidad durante infecciones virales, incluso en pacientes con infección por SARS-Cov-2 . Por lo tanto, la falta de BTK en las células mieloides de pacientes con XLA podría proporcionar una ventaja subordinada para estos pacientes al prevenir el desarrollo de la etapa inflamatoria de la enfermedad que se ha asociado con el posible desenlace fatal de COVID-19. Sin embargo, no podemos sacar conclusiones finales de la descripción de estos dos casos de XLA, porque las características clínicas e inmunológicas de los pacientes con esta enfermedad pueden ser muy heterogéneas. De hecho, la tirosina quinasa de Bruton es necesaria para muchos puntos de control durante la diferenciación de células B y las mutaciones BTK también pueden tener efectos variables sobre la supervivencia de los precursores de células B. En uno de los dos pacientes con agammaglobulinemia, detectamos un número extremadamente bajo de células B en varias etapas de diferenciación, lo que sugiere que estas células podrían desempeñar un papel en la respuesta inmune contra el virus. Además, ambos sujetos han recibido infusiones de inmunoglobulina antes de la infección y se han complementado con inmunoglobulinas en el momento de la infección. La infusión de inmunoglobulinas policlonales derivadas de grupos de donantes normales se ha utilizado para tratar pacientes con COVID-19, pero hay evidencia limitada de eficacia. Se podría especular que los grupos de inmunoglobulinas podrían contener anticuerpos que podrían reaccionar de forma cruzada con las proteínas SARS-Cov2 al ejercer un efecto de cebado sobre la respuesta inmune del huésped. Alternativamente, las inmunoglobulinas podrían proporcionar una acción inmunomoduladora sobre monocitos y macrófagos residentes en los tejidos que están involucrados en la llamada "tormenta de citoquinas" en las fases avanzadas de la infección en pacientes con COVID19 grave. En general, nuestro informe proporciona evidencia de que la respuesta de células B puede ser prescindible en la respuesta inmune contra la infección por SARS-Cov2, pero las decisiones clínicas deben basarse en datos derivados de una encuesta más amplia de pacientes con IEI.
ResponderEliminarDra. Gloria muy buena presentación en el club de revistas y excelente resumen, gracias !
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