Antimaláricos y COVID-19, revisión de la literatura a 15 de abril de 2020
Antimaláricos y COVID-19, revisión de la literatura a 15 de abril de 2020
Autor: Dr. Steven Fuentes
El COVID-19 como enfermedad emergente propone un reto sanitario como informa Zunyo et al1, ya que el 81 % de los casos tiene un comportamiento leve, 14 % grave y 5% critico con requerimiento de manejo en unidad de cuidados intensivos; es con esta evidencia que se hace imperante la búsqueda de algún tratamiento efectivo que mitigue el impacto de tener un 19% de población infectada en centros hospitalarios y sin tratamiento específico.
Los agentes antimaláricos derivados de la aminoquinolina ha pesar de haber siendo descritos y sintetizados químicamente en la década de los 30, ya venia siendo usado siglos atrás por los pueblos indígenas del Perú para el tratamiento de enfermedades febriles2. El primer uso de estos compuestos fue para el tratamiento de la malaria y posteriormente se demostró su actividad en las enfermedades autoinmunes particularmente el lupus eritematoso sistémico (LES) La farmacocinética de estos medicamentos se caracteriza por una rápida y significativa absorción cuando se administra por vía oral, sin embargo, los datos sugieren que los efectos clínicos finales requieren de un proceso de acumulación para alcanzar su máxima eficacia; por esta razón es que puede demorar incluso varias semanas para que se perciba el efecto clínico de estos antimaláricos3. Los mecanismos farmacodinámicos podrían brindarnos un entendimiento más a fondo.
Los estudios moleculares han dilucidado que el mecanismo de acción deriva de la capacidad que tienen las aminoquinolinas de acumularse en los compartimientos lisosomales, en donde induce una alcalinización del medio; y es debido a esto que interfiere con la actividad normal de los procesos que ocurren dentro de los lisosomas, como por ejemplo: la adecuada actividad enzimática que deriva en las dificultades para el procesamiento de antígenos, y la posterior presentación de estos por medio de las proteínas del MHC tipo 2; también el cambio del pH puede inhibir la activación de los receptores de patrones moleculares (PRR) intracelulares como los TLR 7 y 9 impidiendo la activación del sistema inmune3. Estos mecanismos permiten explicar el efecto inmunomodulador de la cloroquina y la hidroxicloroquina, sin embargo, en las últimas décadas surgió la hipótesis de la posible actividad antiviral secundaria también al bloqueo del adecuado procesamiento lisosomal, lo que derivo en estudios in vitro al respecto.
La cloroquina e hidroxicloroquina, así como derivados químicos desarrollados en el laboratorio, han sido probados en cultivos de células Vero para determinar el índice de especificidad viral de estos compuestos. Virus diversos como el causal de la rabia, virus del genero herpes, flavivirus e incluso coronavirus se han sido participes de los estudios; en muchos resultados se ha demostrado el potencial antiviral de los antimaláricos4; sin embargo, no ha sido así cuando estos medicamentos han sido llevados a la determinación de su actividad in vivo, como lo demuestra Abdul Alim et al en una revisión publicada en 20175. Aun así, parece que la actividad frente a coronavirus emergentes como los son los causales del SARS y el MERS tiene unas particularidades importantes, por ejemplo, molecularmente se ha evidenciado que la cloroquina no actúa únicamente por medio de sus mecanismos lisosomales, si no además, proporciona ventajas como antiviral al inhibir la entrada viral, dificultar la adecuada conformación de las proteínas de membrana que impide la adecuada conformación de los viriones, y adicionalmente por su capacidad inmunomoduladora podría ser efectivo para detener la tormenta de citoquinas; la cual se ha descrito como una complicación de la infección por los SARS-CoV.4
La evidencia in vitro sugiere, particularmente para la cloroquina, que esta podría ser una medida efectiva ara el tratamiento de la infección por SARS-CoV y SARS-CoV2 al impedir la entrada y la replicación viral6. Manli Wang et al, informa de un ensayo en cultivos celulares en donde encuentra que la cloroquina tiene una significativa actividad antiviral con poca citotoxicidad, incluso comparable con el antiviral remdesivir7. En el trascurso de la actual epidemia por COVID-19 varias naciones han autorizado el uso de estos medicamentos en ensayos clínicos, entre las que están China, Francia y USA, y han reportado sus resultados al mundo.
Gao J et al. Informan en una carta a la revista BioScience Trends informa el resultado de varios ensayos clínicos que demostraron eficacia de la cloroquina para el tratamiento del COVID-19, tanto en estadios leves como graves, sin efectos adversos importante; de tal modo que el gobierno chino autorizo el uso de la cloroquina como tratamiento emergente8. Sin embargo, llama la atención la afirmación que hacen Andrea Cortegiani et al en donde encuentran en una revisión sistemática que los datos de los ensayos clínicos llevados en territorio chino no pudieron ser verificables, ya que no están publicados en la literatura.9
Con respecto a la hidroxicloroquina, aunque los estudios in vitro sugieren actividad antiviral, su concentración efectiva parece ser mas elevada para alcanzar los efectos de la cloroquina; sin embargo, Didier Raoult adelanto un ensayo clínico con este medicamento. Los resultados del ensayo fueron publicados en marzo de 2020 y la conclusión de los autores indica que la hidroxicloroquina es un tratamiento efectivo10. Aunque esta conclusión es impactante, cabe resaltar que el ensayo clínico fue llevado a cabo para demostrar la reducción del aclaramiento viral en nasofaringe, mas no el desenlace clínico de los pacientes, el ensayo no fue aleatorizado, y los resultados reportados fueron del día 6, y no del día 14 como previamente estaba diseñado el estudio. La actividad antiviral in vitro no debe ser extrapolada como actividad in vivo, hasta que no sean conducidos adecuados ensayos clínicos; como lo muestra P Roques et al, donde a pesar de que había un efecto antiviral de la cloroquina contra el CHIKV, los ensayos tanto en primates no humanos como humanos demostraron peores desenlaces clínicos cuando se comparaba con el placebo11. A la fecha (19 de abril de 2020) no encontré resultados de ensayos clínicos aleatorizados y controlados al respecto.
La consecución de adecuados estudios ha sido referida por otros autores como Maryam Keshtkar-Jahromi, quien además hace un llamado a las organizaciones de salud pública para que consideren con urgencia la creación o expansión de alianzas con gobiernos locales, para apoyar ECA unificados para probar la eficacia de posibles terapias contra COVID-1912. La organización mundial de la salud (OMS) se encuentra adelantando esfuerzos para llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado, controlado multicéntrico de varios brazos para buscar una terapia útil para el control del COVID-19; el ensayo lleva el nombre de SOLIDARITY.12
Prudentemente la guía de manejo proferida por la Asociación colombiana de infectología (ACIN), publicada en la revista Infectio en marzo de 2020, refiere que la evidencia para el uso de los antimaláricos es de muy mala calidad y que el uso de estos medicamentos debe ser bajo criterio clínico, siendo esta recomendación débil13. También la sociedad americana de enfermedades infecciosas (IDSA) es cautelosa en sus recomendaciones y refiere que el uso de la cloroquina y la hidroxicloroquina solo debe ser llevado a cabo bajo el amparo de un ensayo clínico14
Como conclusión, a la luz de la evidencia científica actual, no se debe recomendar el uso de estos medicamentos para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 hasta que no haya un adecuado respaldo de evidencia a favor; también la divulgación en los medios de prensa debe ser mas prudente, ya que el uso generalizado e indiscriminado de los antimaláricos puede llevar a aparición de efectos adversos y empeoramiento de los resultados clínicos, sin dejar de lado que los pacientes que actualmente los usan para el tratamiento de la malaria o el LES pueden ser víctimas de un desabastecimiento de este medicamento, que si tiene evidencia de efectividad en estas enfermedades.
BIBLIOGRAFIA
1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. Jama. 2020
2. Kamps B, Hoffmann C. COVID Reference. Book. 2020
3. Schrezenmeier E ET AL. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. NATURE REVIEWS. 2020
4. D. Raoult, et al. New insights in the antiviral effects of chloroquine against coronavirus. J antimicrobial agents. 2020
5. Abdul Alim ET AL. Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viral diseases. Pharmacology Research & Perspectives. 2017
6. Christophe Biot et al. Design and synthesis of hydroxyferroquine derivatives with antimalarial and antiviral activities. J. Med. Chem. 2006
7. Manli Wang et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV). Cell research. 2020
8. Gao J et al. Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020
9. Andrea Cortegiani et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. j critical care. 2020
10. D. Raoult et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. j antimicrobial agents. 2020
11. P. Roques, et al. Paradoxical effect of chloroquine treatment in enhancing chikungunya virus infection. Viruses. 2018
12. Maryam Keshtkar-Jahromi et al. A Call for Randomized Controlled Trials to Test the Efficacy of Chloroquine and Hydroxychloroquine as Therapeutics against Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Am. J. Trop. Med. Hyg. 2020
13. ACIN. Consenso colombiano de atención, diagnóstico y manejo de la infección por SARS-COV-2/COVID-19 en establecimientos de atención de la salud Recomendaciones basadas en consenso de expertos e informadas en la evidencia. Infectio. 2020
14. Adarsh Bhimraj et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 Infection. 2020
Excelente Dr. Stiven !
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