Mimickers of Urticaria: Urticarial Vasculitis and Autoinflammatory Diseases. Martes 21 de enero
Mimickers of Urticaria: Urticarial Vasculitis and Autoinflammatory Diseases.
Authors: Davis MDP1, van der Hilst JCH2.
Author information
1Department of Dermatology, Mayo Clinic, Rochester, Minn. Electronic address: davis.mark2@mayo.edu.
2Department of Infectious Diseases and Immunity, Jessa Hospital. BIOMED Research Institute, University of Hasselt, Hasselt, Belgium.
Abstract
A wide differential diagnosis must be considered in a patient presenting with urticarial plaques. Although acute and chronic urticaria are the commonest diagnoses, other differential diagnoses include polymorphous eruption of pregnancy, mast cell disorders, hypereosinophilic syndrome, urticarial vasculitis, pemphigoid, systemic lupus erythematosus, and autoinflammatory disease. This review will specifically address urticarial vasculitis and autoinflammatory syndromes. These entities represent contrasting examples of urticarial-like lesions resulting from either an adaptive immune complex-mediated mechanism (urticarial vasculitis) or an innate immune-mediated mechanism (autoinflammatory disorders), with differing therapeutic implications. In patients presenting with painful, persistent plaques that last more than 24 hours and resolve with bruising of the skin, consideration should be given to a diagnosis of urticarial vasculitis. A biopsy should be obtained to ascertain this diagnosis. In patients presenting with a persistent history of recurrent urticarial plaques associated with signs of systemic inflammation including fevers and elevated inflammatory markers (C-reactive protein [CRP]/serum amyloid A, leukocytosis, and negative connective tissue serologies), consideration should be given to autoinflammatory disorders: the 3 cryopyrin-associated periodic syndromes, Schnitzler syndrome, and familial cold autoinflammatory syndrome 2. Serum protein electrophoresis should be checked to rule out an underlying monoclonal gammopathy.
DOI: 10.1016/j.jaip.2018.05.006
Se debe considerar un diagnóstico diferencial amplio en un paciente con placas urticariales. Aunque la urticaria aguda y crónica son los diagnósticos más comunes, otros diagnósticos diferenciales incluyen erupción polimorfa del embarazo, trastornos de mastocitos, síndrome hipereosinofílico, vasculitis urticaria, penfigoide, lupus eritematoso sistémico y enfermedad autoinflamatoria. Esta revisión abordará específicamente la vasculitis urticarial y los síndromes autoinflamatorios. Estas entidades representan ejemplos contrastantes de lesiones de tipo urticarial que resultan de un mecanismo mediado por complejo inmunitario adaptativo (vasculitis urticaria) o un mecanismo inmunomediado innato (trastornos autoinflamatorios).
ResponderEliminarEn pacientes que presentan dolor, placas persistentes que duran más de 24 horas y se resuelven con hematomas en la piel, se debe considerar el diagnóstico de vasculitis urticarial. Se debe obtener una biopsia para determinar este diagnóstico.
En pacientes que presentan antecedentes persistentes de placas urticariales recurrentes asociadas con signos de inflamación sistémica, como fiebre y marcadores inflamatorios elevados (proteína C reactiva [PCR] / amiloide sérico A, leucocitosis y serologías negativas del tejido conectivo), se debe considerar trastornos autoinflamatorios: los 3 síndromes periódicos asociados a la criopirina, el síndrome de Schnitzler y el síndrome autoinflamatorio familiar por frío
La electroforesis de proteínas séricas debe verificarse para descartar una gammapatía monoclonal subyacente.
Cuando las placas urticariales son persistentes y se asocian con signos de vasculitis, como hematomas y enfermedades sistémicas, se debe considerar un diagnóstico de UV. 1 La presentación clínica de UV es un ejemplo de activación adaptativa del complejo inmune; En respuesta a una serie de factores etiológicos, los complejos inmunes se activan, lo que lleva a la activación del complemento y la generación de C3a y C5a, que como anafilatoxinas pueden activar los mastocitos (y basófilos) para desgranularse con la liberación de histamina preformada con las manifestaciones clínicas resultantes de Urticaria y UV.
En pacientes con fiebre recurrente o persistente acompañada de una serie de síntomas inflamatorios, debe considerarse la posibilidad de que las enfermedades autoinflamatorias resulten de la activación inapropiada de la inmunidad innata (con la ausencia de niveles significativos de autoanticuerpos y células T autorreactivas). La erupción urticarial es una característica diferenciadora en 5 de los síndromes autoinflamatorios: los 3 síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), el síndrome de Schnitzler y el síndrome autoinflamatorio familiar 2 (FCAS2).
Vasculitis urticarial (UV)
Se caracteriza en la piel por una lesión inflamatoria de los capilares dérmicos y las vénulas poscapilares, con signos clínicos que varían de urticaria a signos de vasculitis franca. El diagnóstico requiere manifestaciones clínicas de urticaria y el hallazgo objetivo de vasculitis.
Como con cualquier vasculitis, muchos órganos pueden verse afectados. Aunque la presentación clínica generalmente involucra la piel, puede estar presente una afectación adicional de casi cualquier otro órgano, incluidos el músculo esquelético, pulmonar, renal, gastrointestinal (GI) y cardíaco y oftalmológico. El término "vasculitis urticarial" abarca un amplio espectro de enfermedades, que varía desde enfermedad leve y limitada hasta afectación de órganos potencialmente mortal.
ResponderEliminarSe cree que el síndrome es impulsado por la deposición de complejos inmunes en la piel predominantemente, lo que activa la cascada del complemento y, por lo tanto, a menudo se observan niveles bajos de complemento. Los bajos niveles de complemento denotan una forma más grave de la enfermedad; por lo tanto, cuando se observa UV con hipocomplementemia, es probable que haya más órganos involucrados.
La mayoría de los informes detallan que las mujeres se ven afectadas con mayor frecuencia (comprenden del 60% al 80% de los pacientes informados). La UV puede ocurrir a cualquier edad, pero se informa comúnmente en la cuarta década de la vida.
Actualmente, la siguiente clasificación de UV es generalmente aceptada, según los niveles de complemento:
- Vasculitis urticarial normocomplementemica" es un término utilizado para la vasculitis urticarial en presencia de niveles normales de complemento. Otros órganos generalmente no están involucrados
- Vasculitis urticarial hipocomplemémica" (también llamada vasculitis anti-C1q en la Nomenclatura de la Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill Revisada 2012 de Vasculitis) es el término utilizado para describir a los pacientes con vasculitis u hipocomplementemia urticarial; Existe un espectro de enfermedades desde la ausencia de compromiso sistémico hasta el compromiso multisistémico
Etiologías y condiciones asociadas.
Al igual que otras formas de vasculitis, las etiologías identificadas incluyen medicamentos, infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias malignas, y otras causas diversas, y a menudo permanecen sin identificar (idiopáticas) La mayoría de los casos de NUV son idiopáticos.
Fisiopatología
Se cree que los complejos inmunes (complejos de anticuerpos antigénicos secundarios a los antígenos anteriores) en la sangre se depositan en las paredes de los vasos. Estos complejos de anticuerpos antigénicos activan la vía clásica del complemento, como C3A y C5A, lo que conduce a la desgranulación de los mastocitos que conduce a placas urticariales, al aumentar la permeabilidad de los vasos y la quimiotaxis de los neutrófilos. También se cree que IL-1 desempeña un papel.
Los anticuerpos complementarios contra sus componentes causan cambios conformacionales que conducen a la activación o inhibición patológica del complemento con daño orgánico y / o capacidad limitada del sistema inmune para eliminar complejos inmunes y desechos apoptóticos.
Los pacientes con HUV generalmente presentan niveles bajos de C1q y niveles normales de inhibidor de C1, en asociación con anticuerpos anti-C1q en el 55% de los pacientes. Los anticuerpos anti-C1q no son específicos. Se pueden observar en pacientes con vasculitis primaria y secundaria.
Diagnóstico
ResponderEliminarEn general, las placas urticariales persisten durante más de 24 horas, pero pueden resolverse antes de eso en hasta un tercio de los pacientes. A menudo producen picazón (prurito), pero también pueden ser dolorosas (reportadas por hasta un tercio de los pacientes. También se ha informado de angioedema, púrpura y livedo reticularis. En una serie de 57 pacientes, el angioedema estaba presente en el 51%, la púrpura en el 35% y el livedo reticular en el 14%.
Histología / hallazgos en biopsias
La UV se define por el hallazgo patológico de vasculitis leucocitoclástica como manifestado por signos de daño vascular que implican vénulas poscapilares: leucocitoclasis (fragmentación de leucocitos con restos nucleares), depósitos de fibrinoides (depósito de fibrina en y alrededor de los vasos), infiltrados perivasculares compuestos de neutrófilos, extravasación de glóbulos rojos y lesiones e hinchazón de las células endoteliales. Se observan hallazgos más severos, típicamente con un infiltrado neutrófilo difuso en la dermis, en pacientes con HUVS.
La inmunofluorescencia directa de las muestras de biopsia de piel revela la deposición de inmunoglobulina y complemento en o alrededor de los vasos sanguíneos de la dermis superior y / o en la unión dermoepidérmica en 31 de 53 pacientes (58%). 2
Biopsia de piel: Se recomienda obtener una biopsia de piel. Se debe realizar inmunofluorescencia directa. Generalmente, esta es una biopsia por punción de 5 mm de un área afectada. Alternativamente, se pueden obtener dos biopsias por punción de 3 mm o 4 mm.
Los estudios de laboratorio sugeridos incluyen recuento sanguíneo completo, bioquímicas sanguíneas, creatinina sérica, velocidad de sedimentación, estudios de hepatitis, análisis de orina y estudios de complemento (complemento total, C3, C4), niveles de C1q y / o ensayos de anticuerpos anti-C1q. Estudios adicionales pueden incluir una cascada de tejido conectivo que incluye ANA, ácido desoxirribonucleico bicatenario, anticuerpos anti-Ro, anti-La, anti-Smith y RNP, anticuerpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA), factor reumatoide, electroforesis de inmunofijación, crioglobulinas y criofibrinógenos.
En el diagnóstico diferencial de las erupciones urticariales, las entidades a considerar incluyen urticaria particularmente aguda y crónica, angioedema adquirido, eritema multiforme menor, dermatosis neutrofílica, síndrome de AHA (artritis, urticaria y angioedema) y trastornos autoinflamatorios.
El tratamiento puede ser un desafío. No hay pautas para la gestión. No se han realizado ensayos controlados aleatorios. En un informe de una serie de 57 pacientes, Jachiet et al. 2 informó que la hidroxicloroquina o la colchicina parecían ser tan efectivas como los corticosteroides como la terapia de primera línea. Los antihistamínicos fueron sistemáticamente ineficaces para tratar la piel y las manifestaciones extracutáneas, a pesar de los aumentos en la dosis o el uso de diferentes antihistamínicos. En pacientes con enfermedad recidivante y / o refractaria, las tasas de respuesta cutánea e inmunológica a la terapia parecían ser más altas con los agentes inmunosupresores convencionales, en particular, azatioprina, micofenolato mofetilo o ciclofosfamida, mientras que un régimen basado en rituximab tendía a tener mayor eficacia.
Pronostico: En general, si se puede eliminar la causa, la UV se resolverá. Se ha informado que la duración promedio de la enfermedad es de 3 a 4 años, aunque hay informes de persistencia de UV más allá de 20 años.
El VNO se asocia con un buen pronóstico. Aunque los datos publicados son pocos, el HUV parece tener un buen pronóstico.
Enfermedades autoinflamatorias asociadas con erupción urticaria
ResponderEliminarIntroducción
El síndrome de Schnitzler es un miembro de la familia de los síndromes autoinflamatorios. Este es un grupo de trastornos raros que se caracterizan por fiebre recurrente o persistente acompañada de una serie de síntomas inflamatorios. Aunque las enfermedades autoinmunes son causadas por la desregulación del sistema inmune adquirido, las enfermedades autoinflamatorias resultan de la activación inapropiada de la inmunidad innata, con la ausencia de niveles significativos de autoanticuerpos y células T autorreactivas. 1920 Cada uno de los síndromes autoinflamatorios tiene sus propias características inflamatorias típicas. Por ejemplo, en la fiebre mediterránea familiar, los ataques de fiebre van acompañados de signos de serositis (peritonitis, pleuritis y / o pericarditis). 21 Las manifestaciones cutáneas pueden ser una clave clínica importante para el diagnóstico, 2223 y la erupción urticarial es una característica diferenciadora en 5 de los síndromes autoinflamatorios: los 3 CAPS, el síndrome de Schnitzler y el FCAS2.
Síndromes periódicos asociados a la criopirina
Los aspectos generales de CAPS se describieron originalmente como 3 síndromes clínicos separados con características clínicas distintas: FCAS, MWS y enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal, que también se conoce como síndrome crónico infantil neurológico, cutáneo y articular (CINCA). Con el descubrimiento de las mutaciones de NLRP3 en las 3 enfermedades, ha quedado claro que el fenotipo clínico de CAPS es un espectro continuo de gravedad en lugar de 3 enfermedades distintas. CAPS es una enfermedad huérfana, que afecta a aproximadamente 1 a 3 en un millón de niños y adultos en todo el mundo; no hay sexo o predilección étnica. 25 CAPS a menudo se manifiesta clínicamente directamente después del nacimiento o en la primera infancia. Se caracteriza por episodios con erupción cutánea similar a la urticaria, artralgia, mialgia, dolor de cabeza y fiebre. Los síntomas oculares, como la conjuntivitis y la uveítis, son comunes. 26 Algunos pacientes desarrollan hipoacusia neurosensorial durante la adolescencia o la edad adulta. La duración de los ataques es variable y varía de horas a días. En el extremo severo del espectro, los pacientes tienen inflamación continua. Los ataques pueden ser provocados por la exposición al frío, traumas menores o estrés emocional. En el extremo severo del espectro clínico central hay inflamación continua acompañada de síntomas nerviosos centrales, que incluyen meningitis aséptica crónica, caracterizada por dolor de cabeza crónico, aumento de la presión intracraneal, hidrocefalia, retraso mental y convulsiones. El papiledema con atrofia del nervio óptico puede conducir a la pérdida de la visión. En pacientes con CINCA, hay una artropatía severa con osificación rotuliana y epifisaria prematura de hueso largo, y se desarrolla un sobrecrecimiento óseo en la primera infancia. Cuando los pacientes no reciben tratamiento, la artropatía conduce a contracturas articulares severas y discapacidad persistente.
El diagnóstico puede hacerse mediante un conjunto de criterios clínicos). El diagnóstico de CAPS puede confirmarse mediante el análisis genético del gen NLRP3 . Sin embargo, en aproximadamente el 40% de los pacientes con un fenotipo típico de crioprinopatía, no se encuentran mutaciones conocidas. En aquellos con una prueba genética positiva, no existe una asociación genotipo-fenotipo, lo que sugiere un papel para otros factores modificadores de la enfermedad aún no descubiertos.
ResponderEliminarManejo: La característica común de la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias es la sobreproducción de la citocina proinflamatoria IL-1β. Esta proteína se produce como una proforma inactiva (pro-IL-1β) que tiene que ser escindida por la enzima caspasa-1 para ser activada. La caspasa-1 se transcribe como una proforma inactiva (procaspasa-1), y tiene que ser escindida por un complejo multiproteico llamado inflamasoma. En CAPS, una ganancia de mutación de la función conduce a una activación inapropiada del NLRP3-inflamasoma. Al activarse el inflamasoma, la procaspasa-1 se convierte en caspasa-1 madura, que es capaz de escindir pro-IL-1β inactivo a su forma activa.
Las manifestaciones clínicas son el resultado de la sobreproducción de IL-1β. Por lo tanto, no es sorprendente que el bloqueo de IL-1 sea muy efectivo en el tratamiento de CAPS. Actualmente, hay 3 medicamentos anti-IL-1 disponibles. 35 Anakinra es un homólogo recombinante del receptor de IL-1 humano que inhibe competitivamente la unión de IL-1α y β a su receptor. Se administra como una inyección subcutánea diaria. Canakinumab es un anticuerpo IgG humano dirigido contra IL-1β. Se administra por vía subcutánea cada 4 a 8 semanas. Rilonacept es una proteína de fusión dimérica que consiste en las porciones extracelulares del receptor de IL-1 humano y la región Fc de la IgG1 humana que se une y neutraliza la IL-1. Los 3 medicamentos han demostrado su eficacia en el tratamiento de pacientes con CAPS.
Pronóstico: Antes de la introducción de la terapia anti-IL, el pronóstico de CAPS dependía en gran medida de la gravedad de la enfermedad. Debido a la inflamación crónica con elevación continua del amiloide A (AA) sérico, hasta una cuarta parte de los pacientes desarrollaron amiloidosis tipo AA. Los pacientes con fenotipo CINCA también tuvieron un pronóstico grave. Sin embargo, la introducción de la terapia anti-IL-1 ha mejorado dramáticamente la calidad de vida y la esperanza de vida en CAPS.
Síndrome de Schnitzler
ResponderEliminarEl síndrome de Schnitzler es una condición rara que generalmente surge en la quinta década de la vida. 41 Los pacientes a menudo se presentan con placas crónicas recurrentes y en su mayoría no discretas y confluentes, generalmente de 0,5 a 3 cm de diámetro. Las placas urticariales pueden persistir hasta por 24 horas, y generalmente se resuelven sin pigmentación residual. Esto puede ir acompañado de fiebre, artralgia o artritis y dolor óseo, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, leucocitosis y elevación de proteínas en fase aguda. Los síntomas progresan con los años. La característica del síndrome de Schnitzler es la presencia de paraproteinemia monoclonal, típicamente IgM. La presencia de IgG monoclonal es menos común y a veces se denomina síndrome de Schnitzler variante. La gravedad de los síntomas no está relacionada con el nivel y el tipo de paraproteinemia. La frecuencia de las exacerbaciones es variable, aunque los síntomas son diarios en la mayoría de los pacientes. 41 Por lo general, la erupción urticarial no responde a los antihistamínicos, y los corticosteroides son, en el mejor de los casos, moderadamente efectivos para controlar los síntomas.
Diagnóstico: Los médicos deben tener un alto sentido de alerta para diagnosticar el síndrome de Schnitzler. En nuestra experiencia, hay un retraso en el diagnóstico de años en la mayoría de los pacientes. No existe una prueba genética definitiva para el síndrome de Schnitzler. Se ha desarrollado un conjunto de criterios de diagnóstico y validado en pacientes de la vida real. Lo más importante, se debe realizar una electroforesis de proteínas en todos los pacientes con erupción cutánea urticarial crónica y parámetros inflamatorios elevados.
La fisiopatología del síndrome de Schnitzler sigue sin estar clara, pero los mecanismos de autoinflamación parecen jugar un papel importante porque los antagonistas de IL-1 inducen una respuesta clínica rápida y a menudo completa en los pacientes. Este rápido efecto clínico de la terapia anti-IL-1 está restringido a la enfermedad autoinflamatoria e incluso puede usarse como una prueba de diagnóstico, para diferenciarse de otras causas de inflamación. 49 La noción de que el síndrome de Schnitzler es realmente una enfermedad autoinflamatoria está respaldada por un informe reciente que encontró mutaciones en NLRP3. Utilizando tecnologías de secuenciación de próxima generación, de Koning et al. Encontró un mosaicismo en el gen NLRP3 en líneas celulares mieloides en 2 pacientes con síndrome de Schnitzler. Se describió una mutación en 2 pacientes con CAPS grave.
Pronóstico: Una complicación importante a largo plazo del síndrome de Schnitzler es la macroglobulinemia de Waldenström, que en un solo estudio tuvo una incidencia del 15% 10 años después del diagnóstico. Se desconoce si la terapia anti-IL-1 puede prevenir la progresión a la macroglobulinemia de Waldenström, pero parece haber un efecto inhibitorio sobre la progresión de la enfermedad en el mieloma latente.
Síndrome autoinflamatorio de resfriado familiar tipo 2 o síndrome de fiebre periódica hereditaria asociada a NLRP12
ResponderEliminarEn 2008, Jeru et al. 51 reportaron 2 familias no relacionadas de Guadalupe con un síndrome de fiebre periódica. La herencia fue autosómica dominante. Desde entonces, se han descrito varias familias. 52 Los primeros síntomas en los pacientes afectados aparecen en los primeros días de vida y consisten en fiebre episódica, artralgia y mialgia. La mayoría de los pacientes tienen una erupción urticarial. Similar a CAPS, la exposición al frío puede exacerbar la erupción. En los individuos afectados, se ha identificado la mutación en NLRP12. NLRP12 comparte similitudes estructurales con NLRP3, aunque el mecanismo exacto de inflamación en FCAS2 aún no se ha dilucidado. 53 IL-1β juega un papel crucial en la inflamación y la anakinra se ha demostrado exitosa aunque se ha descrito resistencia. 54
Conclusiones generales
Se puede considerar un diagnóstico diferencial amplio en un paciente que presenta placas urticariales.
En pacientes que presentan placas dolorosas y persistentes que duran más de 24 horas y se resuelven con hematomas en la piel, se debe considerar un diagnóstico de UV. Se debe obtener una biopsia para determinar este diagnóstico.
En pacientes que presentan antecedentes persistentes de placas urticariales recurrentes asociadas con signos de inflamación sistémica que incluyen fiebre y marcadores inflamatorios elevados (PCR / SSA, leucocitosis y serologías negativas del tejido conectivo), se deben considerar los trastornos autoinflamatorios: los 3 CAPS, Schnitzler síndrome y FCAS2. La electroforesis de proteínas séricas debe verificarse para descartar una gammapatía monoclonal subyacente.