Cephalosporin Allergy: Current Understanding and Future Challenges. Lunes 27 de enero

Cephalosporin Allergy: Current Understanding and Future Challenges.

Authors: Khan DA1, Banerji A2, Bernstein JA3, Bilgicer B4, Blumenthal K2, Castells M5, Ein D6, Lang DM7, Phillips E8.
Author information
1 Department of Internal Medicine, Division of Allergy & Immunology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas. Electronic address: dave.khan@utsouthwestern.edu.
2 Department of Medicine, Division of Rheumatology, Allergy & Immunology, Massachusetts General Hospital, Boston, Mass.
3 Department of Internal Medicine, University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, Ohio.
4 Department of Chemical and Biomedical Engineering, Notre Dame, Ind.
5 Department of Medicine, Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass.
6 Department of Internal Medicine, George Washington University Medical Center, Washington, DC.
7 Department of Internal Medicine, Cleveland Clinic, Respiratory Institute, Department of Allergy and Clinical Immunology, Cleveland, Ohio.
8 Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn.
Abstract
Cephalosporins are commonly used antibiotics both in hospitalized patients and in outpatients. Hypersensitivity reactions to cephalosporins are becoming increasingly common with a wide range of immunopathologic mechanisms. Cephalosporins are one of the leading causes for perioperative anaphylaxis and severe cutaneous adverse reactions. Patients allergic to cephalosporins tend to tolerate cephalosporins with disparate R1 side chains but may react to other beta-lactams with common R1 side chains. Skin testing for cephalosporins has not been well validated but appears to have a good negative predictive value for cephalosporins with disparate R1 side chains. In vitro tests including basophil activation tests have lower sensitivity when compared with skin testing. Rapid drug desensitization procedures are safe and effective and have been used successfully for immediate and some nonimmediate cephalosporin reactions. Many gaps in knowledge still exist regarding cephalosporin hypersensitivity.



Comentarios

  1. Las reacciones a las cefalosporinas se informan entre el 1,3% y el 1,7% de los pacientes de EE. UU. Entre las reacciones alérgicas a los medicamentos para pacientes hospitalizados en un hospital de EE. UU., una cefalosporina fue el fármaco culpable en el 4,3% en un estudio y el 6,9% en otro estudio. Las mujeres informan reacciones adversas a la cefalosporina de 2 a 3 veces más a menudo que los hombres. Las cefalosporinas pueden causar todos los tipos de HSR, pero la reacción más comúnmente reportada es erupción cutánea; también se identificó a las cefalosporinas como la clase de fármaco causante del 11% de todas las reacciones similares a la enfermedad del suero (SSLR), el 9% de todas las nefritis intersticiales agudas y el 2.5% de las reacciones de angioedema. La incidencia de anafilaxia por cefalosporina fue de 5 en 901,908 con orales y 8 en 487,630 con parenterales. Los culpables comunes de la anafilaxia por cefalosporina son cefalexina y cefaclor. La cefazolina es la causa más común de anafilaxia perioperatoria en los Estados Unidos.

    En la cohorte de pacientes más grande de EE. UU. (n = 69) con DRESS, 38 tenían un fármaco causante único conocido y las cefalosporinas eran los culpables conocidos en 5 pacientes (13%), la ceftriaxona fue la tercera causa más común de DRESS y el quinto culpable más común de síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica.

    A diferencia de las penicilinas donde los determinantes son estables e identificables, los determinantes no han sido definidos para las cefalosporinas y la velocidad y eficiencia por las cuales las cefalosporinas forman conjugados de hapteno-proteína es comparativamente inferior a las de las penicilinas. Las cefalosporinas difieren de las penicilinas por su anillo de dihidrotiazina de 6 miembros y la presencia de un grupo R2. Algunas pruebas apoyan que la apertura del anillo betalactámico destruye la cadena lateral R2 y conduce a conjugados inestables y determinantes fragmentados mal identificados. Actualmente no se cree que haya ninguna reactividad cruzada con otros betalactámicos para la enfermedad hepática inducida por fármacos asociada con amoxicilina-clauvulanato o flucloxacilina

    Con respecto a las pruebas cutáneas, casi el 80% de los individuos alérgicos a la cefalosporina han perdido la reactividad de la prueba cutánea al fármaco implicado a los 5 años después de la reacción aguda.

    Las cefalosporinas son capaces de causar hipersensibilidades que van desde exantema benigno hasta anafilaxia o reacciones cutáneas graves. El exantema maculopapular es la forma más común de reacciones tardías. La enfermedad similar al suero pueden ocurrir con muchas cefalosporinas, pero el cefaclor tiene el riesgo relativo más alto y en algunas series puede representar más del 80% de los asociados con antibióticos.

    No se han realizado estudios para examinar específicamente los factores de riesgo genético para la alergia a la cefalosporina sin embargo los pacientes con alergia a cefalosporina parecen tener un mayor riesgo de reacción a otros antibióticos betalactámicos debido a estructuras químicas

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  2. compartidas (anillo betalactámico, cadenas laterales del grupo R) .Sin embargo, los pacientes con cualquier reacción a un fármaco tienen un mayor riesgo de tener otra reacción a un fármaco.

    Las estimaciones precisas de reactividad cruzada siguen siendo desconocidas hasta la fecha, parece que la reactividad cruzada es probablemente inferior al 10%; es probable que la tasa de reacciones sea aún más baja en aquellos que es poco probable que sean alérgicos y cuando la cefalosporina desafiada no comparte el grupo R1. La tasa generalmente baja de reactividad cruzada clínica observada entre las penicilinas y las cefalosporinas que no comparten el mismo grupo R1, tanto para las reacciones mediadas por anticuerpos IgE como por células T, respalda aún más la especificidad antigénica de las reacciones de cefalosporina. Existe reactividad cruzada infrecuente entre cefalosporinas y carbapenems. Aztreonam es menos inmunogénico que otros betalactámicos y los pacientes con alergia a las cefalosporinas pueden recibir sin ninguna preocupación de reactividad cruzada, excepto si la alergia a la cefalosporina es a ceftazidima, porque ceftazidima y aztreonam comparten una cadena lateral R1 común que puede provocar reacciones alérgicas de reacción cruzada.

    Varios estudios han sugerido que los sujetos alérgicos a cefalosporinas con mayor frecuencia toleran otras cefalosporinas con cadenas laterales del grupo R1 dispares. El estudio más grande hasta la fecha de Romano et al53 evaluó 102 sujetos (89 con antecedentes anafilácticos) de Italia con reacciones inmediatas a las cefalosporinas que se sometieron a pruebas cutáneas a cefalosporinas alternativas, este estudio sugiere que el 91% de la alergia a la cefalosporina se basa en la estructura de la cadena lateral y que un resultado negativo de la prueba cutánea a una cefalosporina alternativa con una cadena lateral R1 diferente predice la tolerancia. Otros estudios han confirmado la especificidad de la cadena lateral en pacientes con antecedentes de anafilaxia a cefazolina que han demostrado tener resultados negativos en las pruebas cutáneas y desafíos a las cefalosporinas con diferentes cadenas laterales R1

    Las pruebas cutáneas tienen un valor predictivo positivo muy alto particularmente para las alergias IgE mediadas. La concentración ideal para las pruebas cutáneas de cefalosporina no está del todo clara. Muchos estudios han utilizado concentraciones de 2 mg / ml; sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones no irritantes de las cefalosporinas varían de 10 a 33 mg / ml.61 La excepción fue la cefepima, que demostró ser irritante en concentraciones de 20 mg / ml

    Romano et al62 evaluaron a 105 pacientes con antecedentes de exantema benigno y encontraron solo 6 (5,7%) con resultados positivos de la prueba intradérmica tardía positiva y 3 con resultados positivos de la prueba de parche (todos los cuales tuvieron resultados positivos de la prueba intradérmica). Un estudio finlandés encontró resultados positivos en la prueba de parche en 12 de 290 (4,1%) con reacciones cutáneas a las cefalosporinas.63 Dada la baja tasa de resultados positivos de las pruebas cutáneas, así como la baja tasa de reacciones tardías confirmadas, la utilidad de las pruebas cutáneas de lectura retardad para cefalosporinas sigue sin estar clara.

    La única prueba in vitro disponible comercialmente es un inmunoensayo enzimático fluorescente IgE para cefaclor (ImmunoCAP, Phadia, Uppsala, Suecia).

    Los pacientes con resultados negativos de la prueba cutánea y un historial compatible con una reacción mediada por IgE, que experimentaron una reacción adversa dentro de los 6 meses anteriores, puede considerarse que tiene un riesgo elevado y ser considerado como candidato

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  3. para salvaguardas, como un desafío de dosis gradual que comienza con una dosis más baja (por ejemplo, 1/100 a 1/10 de la dosis completa). De manera similar, debido a que tales reacciones pueden ser graves o incluso potencialmente mortales, si un medicamento de cefalosporina al que se observa un resultado positivo de la prueba cutánea se indica claramente, sin una alternativa igualmente eficaz que se pueda utilizar, se debe realizar la desensibilización.

    Debido a la exposición frecuente y repetida a antibióticos, existe una mayor prevalencia de alergia a cefalosporinas y anafilaxia en poblaciones seleccionadas, como pacientes con fibrosis quística (FQ), inmunodeficiencias y espina bífida. En estas poblaciones y en pacientes con reacciones graves a las cefalosporinas, para las cuales estos antibióticos se consideran terapia de primera línea, la desensibilización farmacológica rápida debe considerarse como un enfoque terapéutico

    Los protocolos para la desensibilización rápida por fármacos con cefalosporina incluyen elegir una dosis de inicio segura, típicamente 1 / 10,000th a 1 / 1,000,000th de la dosis objetivo, duplicar los pasos, y permitir un mínimo de 15 minutos entre los pasos . Los volúmenes para la desensibilización deben coincidir con los volúmenes para la administración regular de cefalosporinas. Debido a que las cefalosporinas se dosifican diariamente, los pacientes se desensibilizan solo una vez y las dosis posteriores se manejan como administración regular. Aunque los pacientes con FQ son candidatos de desensibilización de alto riesgo debido a síntomas respiratorios severos y bajo VEF1, no existe una contraindicación formal para la desensibilización.

    Los pacientes con FQ son 3 veces más propensos a tener una alergia a los betalactámicos que la población general. La ceftazidima tiene se ha informado que es el antibiótico culpable más común que causa hipersensibilidad en algunos estudios de pacientes con FQ; sin embargo, estos mismos pacientes a menudo toleran el aztreonam inhalado, que comparte una cadena lateral R1 con ceftazidima. Este es un tema importante porque el aumento en la esperanza de vida de los pacientes con FQ se debe a un mejor manejo de las infecciones con antibióticos.

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