Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams - an EAACI position paper. Lunes 13 de enero
Towards a more precise diagnosis of hypersensitivity to beta-lactams - an EAACI position paper.
Author information
1Casa di Cura Quisisana, Rome & Fondazione Mediterranea G.B. Morgagni, Catania, Italy.
2University Children's hospital, Medical Faculty University of Belgrade, Serbia.
3Sorbonne Université, INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidemiologie et de Sante Publique, AP-HP.6, Tenon Hospital, Departement of Dermatology and Allergology, 4 rue de la Chine, 75020, Paris, France.
4Allergology, University Hospital Basel, Basel, Switzerland.
5Department of Dermatology and Allergy Biederstein, Technische Universität München, Munich.
6Pediatric allergy unit, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland.
7Ankara University School of Medicine, Department of Immunology and Allergy, Ankara, Turkey.
8Department of Allergy and Immunology, Centro Hospitalar Universitário de S João, Porto, Portugal.
9Department of Pulmonology, Division of Allergy, Hôpital Arnaud de Villeneuve, University Hospital of Montpellier, Montpellier, France.
10UPMC Univ Paris 06, UMRS 1136, Equipe - EPAR - IPLESP, Sorbonne Universités, Paris, France.
11Allergy Clinic, Department of Dermatology and Allergy, Herlev and Gentofte Hospital, Department of Clinical Medicine, University of Copenhagen, Denmark.
12Research Laboratory, IBIMA-Regional University Hospital of Malaga-UMA.
13Allergy Unit, Regional University Hospital of Malaga, IBIMA-UMA-ARADyAL, Malaga, Spain.
14Clinical Immunology and Allergy Unit, Sheffield Teaching Hospital, Sheffield, United Kingdom, and University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom.
15Regional Adult Cystic Fibrosis Unit, St James's Hospital, Leeds, LS9 7TF, United Kingdom.
Abstract
A recent survey of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) Drug Allergy Interest Group (DAIG) on how European allergy specialists deal with beta-lactam (BL) hypersensitivity demonstrated a significant heterogeneity in current practice, suggesting the need to review and update existing EAACI guidelines in order to make the diagnostic procedures as safe and accurate, but also as cost-effective, as possible. For this purpose, a bibliographic search on large studies regarding BL hypersensitivity diagnosis was performed by an EAACI task force, which reviewed and evaluated the literature data using the GRADE system for quality of evidence and strength of recommendation. The updated guidelines provide a risk stratification in BL hypersensitivity according to index reaction(s), as well as an algorithmic approach, based on cross-reactivity studies, in patients with a suspicion of BL hypersensitivity and an immediate need for antibiotic therapy, when referral to an allergist is not feasible. Furthermore, the update addresses availability and concentrations of skin test (ST) reagents, ST and drug provocation test (DPT) protocols, as well as diagnostic algorithms and administration of alternative BL in allergic subjects. Specifically, distinct diagnostic algorithms are suggested depending on risk stratification of the patient into high and low risk based on the morphology and chronology of the reaction, immediate (i.e., occurring within 1 to 6 hours after the last administered dose) or nonimmediate (i.e., occurring more than 1 hour after the initial drug administration), and the reaction severity. Regarding the allergy workup, the main novelty of this document is the fact that in some low-risk nonimmediate reactions ST are not mandatory, especially in children. For DPT, further studies are necessary to provide data supporting the standardization of protocols, especially of those regarding nonimmediate reactions, for which there is currently no consensus.
KEYWORDS:
Allergy; beta-lactams; cross-reactivity; diagnosis; guidelines; risk stratification
DOI: 10.1111/all.14122
Una encuesta reciente de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) sobre cómo los especialistas europeos en alergias tratan la hipersensibilidad a betalactámicos (BL) demostró una heterogeneidad significativa en la práctica actual, lo que sugirió la necesidad de revisar y actualizar las directrices EAACI existentes para que los procedimientos de diagnóstico sean lo más seguros y precisos, pero también lo más rentables posible.
ResponderEliminarIncluso una ligera sospecha de alergia a BL da como resultado el uso de tratamientos alternativos que pueden ser menos efectivos, conducir a tratamientos prolongados, ser más tóxicos, más caros y contribuir al aumento de la resistencia bacteriana. Debido a la baja prevalencia de hipersensibilidad BL verdadera y los inconvenientes del uso de tratamientos alternativos, todas las personas con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a BL deben someterse a un tratamiento de alergia poco después de tales reacciones, si es posible, para establecer un diagnóstico firme
Las declaraciones clave sobre la calidad de la evidencia y la solidez de la recomendación se realizaron utilizando el sistema GRADE
En la mayoría de los pacientes con sospecha de alergia BL, el procedimiento estándar es evitar o suspender el medicamento sospechoso y realizar el análisis de alergia más tarde (alto / fuerte).
Las claves para los pasos de diagnóstico incluyen la morfología (características) y la cronología de la reacción índice, los factores de riesgo de alergia potencial a medicamentos, el número de reacciones previas al mismo medicamento, el tratamiento necesario para la reacción índice y cualquier antibiótico tolerado después de esta reacción. El primer paso es verificar si el cuadro clínico de la reacción es compatible con el de una alergia a medicamentos, o si es más probable un diagnóstico alternativo (p. Ej., Exantema viral) (moderado / fuerte).
Algunos pacientes pueden haber sido expuestos nuevamente y tolerado el mismo medicamento desde la sospecha de reacción; en estos pacientes, la etiqueta de alergia se puede quitar sin realizar pruebas. En todos los pacientes, es obligatorio verificar los signos de peligro (alto / fuerte).
Las recciones inmediatas ocurren dentro de 1 hora, pero pueden ocurrir hasta 6 horas, después de la última administración dosis, y se asocian principalmente con un mecanismo patogénico mediado por IgE. De hecho, en las reacciones inmediatas a BL, la activación del receptor MRGPRX2 de mastocitos no juega un papel, a diferencia de las reacciones inmediatas a la vancomicina y las fluoroquinolonas. Las reacciones no inmediatas pueden ocurrir en cualquier momento desde 1 hora después de la administración inicial del medicamento, comúnmente después de muchos días de tratamiento, y a menudo se asocian con un tipo de mecanismo alérgico dependiente de células T. Sin embargo, una clasificación restringida a la cronología puede conducir a superposiciones. Por ejemplo, una reacción que ocurre entre 1 y 6 horas después de la primera (y única) dosis se clasificaría como inmediata y no inmediata. Por lo tanto, para superar este límite es recomendable tener en cuenta tanto la cronología como la morfología de la reacción. Teniendo en cuenta la peculiaridad de la mayoría de las reacciones, este enfoque limitaría el número de posibles superposiciones. En el caso de que ocurra una reacción urticarial después de más de una hora, pero dentro de las 6 horas posteriores a la primera dosis de un BL, es aconsejable clasificarlo como inmediato. Los sujetos que sufrieron reacciones severas, o que tienen una alta probabilidad de experimentar una reacción más severa (p. Ej., Anafilaxia) que la reacción índice (p. Ej., Urticaria) en caso de reexposición al culpable BL, se clasifican en alto riesgo
DIAGNÓSTICO
ResponderEliminarLa historia clínica no es confiable como herramienta de diagnóstico (alto / fuerte) y los modelos predictivos, así como los algoritmos de toma de decisiones clínicas, basados en la historia clínica de pacientes con sospechas de reacciones alérgicas a BL han demostrado ser incapaces de diferenciar con precisión entre individuos alérgicos y no alérgicos (moderado / fuerte).
La confirmación o exclusión de la alergia BL se basa principalmente en pruebas cutáneas (ST), pruebas de parche (PT) y pruebas de provocación de drogas (DPT) (alta / fuerte).
En reacciones inmediatas, ST debe realizarse después de un intervalo de tiempo de 3-6 semanas a partir de la reacción (alta / fuerte) y no existe un límite superior en el que la SPT pueda considerarse inexacta. En reacciones no inmediatas, se recomienda realizar ST al menos 4 semanas después de la desaparición de las reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (CADR) y la interrupción de los glucocorticoides sistémicos o medicamentos inmunosupresores y, en el caso de PT, 4 semanas después de la exposición ultravioleta en el área de la piel probado, y una semana después de la interrupción de los glucocorticoides tópicos en el sitio de prueba (alto / fuerte). En la reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), el PT debe realizarse al menos 6 meses después del desaparición del CADR y después de la verificación por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real en suero de la ausencia de reactivación de virus del grupo herpes (es decir, HHV6, HHV7, EBV y citomegalovirus humano) (alto / fuerte)
El panel de reactivos para evaluar las reacciones de hipersensibilidad a BL por ST incluye los reactivos de penicilina clásicos (es decir, determinantes de bencilpenicilina mayor y menor y bencilpenicilina), amoxicilina y cualquier otro BL sospechoso (alto / fuerte). En reacciones inmediatas, se recomienda realizar pruebas cutáneas con el panel en concentraciones progresivamente crecientes hasta la más alta no irritante (alta / fuerte).
Para IDT, las soluciones inyectables estériles son obligatorias (altas / fuertes). No es obligatorio realizar un control positivo con histamina a 1 mg / ml si se realiza un SPT de control positivo
Para PT, las directrices europeas anteriores sugieren una concentración de BL del 5% en vaselina. Las concentraciones más altas (hasta 50% en vaselina) han demostrado ser no irritantes, pero no más sensibles.
La secuencia sugerida de ST es la siguiente: (a) SPT (1/10 y las concentraciones no irritantes más altas) a intervalos de 20 minutos, y si las SPT son negativas (b) IDT (1/100 de las no irritantes más altas, 1/10 y las concentraciones no irritantes más altas) a intervalos de 20 minutos. El procedimiento se detiene cuando se encuentra un ST positivo. Al evaluar a los sujetos que sufrieron reacciones anafilácticas graves, las concentraciones iniciales de reactivos ST deben ser al menos 10-3 de las más altas no irritantes para evitar reacciones sistémicas (altas / fuertes). En pacientes de bajo riesgo, el trabajo se puede simplificar realizando SPT e IDT directamente con las concentraciones no irritantes más altas.
Las pruebas intradérmicas IDT se realizan con el BL en cuestión después de garantizar la negatividad de SPT (alta / fuerte). El volumen recomendado para inyección es de 0,02 ml. El diámetro de la pápula de inyección (roncha) debe medirse inmediatamente después de la inyección (Wi). Si la roncha no es redonda, se debe medir el diámetro medio de la roncha. Cualquier respuesta tardía a la IDT debe documentarse por el diámetro del eritema y la infiltración, así como una descripción morfológica. Cualquier eritema infiltrado con un diámetro superior a 5 mm debe considerarse una reacción positiva. Se recomienda a los pacientes que regresen para mostrar cualquier respuesta positiva que aparezca dentro de 1 semana después de la IDT, así como para tomar imágenes de IDT positiva o dudosa. Las IDT de lectura retrasada son valiosas en MPE, pero pueden omitirse en los exantemas exfoliativos palmar (altos / fuertes), donde generalmente son negativos.
ResponderEliminarAl evaluar a pacientes que experimentaron reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), DRESS, AGEP, exantemas ampollosos o MPE con síntomas sistémicos, como se indicó en las directrices europeas anteriores, PT con la sospecha de BL se debe utilizar como la primera línea de investigación (es decir, antes de ST) (alto / fuerte). En caso de resultados positivos de PT, se debe evitar ST, mientras que, en caso de resultados negativos, se puede realizar IDT, comenzando con una concentración más baja del fármaco en cuestión (por ejemplo, 1 mg / ml para penicilinas semisintéticas) (moderado / fuerte ) Con respecto a los sujetos de bajo riesgo, los PT son el método de elección en aquellos con dermatitis de contacto; son útiles en MPE, exantemas de flexión y, si se hacen in situ, también en erupciones farmacológicas fijas (FDE) (alta / fuerte). Cuando son negativos, deben complementarse con IDT con lecturas retrasadas, que son más sensibles que PT
Las principales pruebas in vitro para evaluar las reacciones inmediatas a BL son el análisis de IgE específico de suero (SsIgE) y la prueba de activación de basófilos (BAT), es aconsejable realizar pruebas in vitro además de ST en alto riesgo pacientes para mejorar la sensibilidad de la alergia trabaje y, por lo tanto, reduzca la necesidad de DPT (moderado / fuerte).
La sensibilidad de SsIgE y BAT disminuye con el tiempo por lo tanto, se recomienda que se realicen lo antes posible después de la reacción (alta / fuerte).
El método comercial más utilizado es el inmunoensayo de enzimas fluorescentes (ImmunoCAP®). Sin embargo, solo está disponible para bencilpenicilina (penicilina G), penicilina V, amoxicilina, ampicilina y cefaclor. Su sensibilidad es bastante baja y variable (0-50%) y parece correlacionarse con la gravedad de la reacción. La disminución del umbral de 0,35 a 0,1 kU / L aumenta la sensibilidad, aunque también reduce la especificidad, particularmente en sujetos con IgE total> 200 kU / L.20 Un estudio de Vultaggio et al demostró que una proporción específica de IgE / IgE total ≥0.002 aumenta la especificidad de ImmunoCAP®.
La prueba de transformación de linfocitos (LTT) y la mancha inmunosorbente ligada a enzimas (ELISpot), así como los marcadores celulares y la liberación de citocinas se pueden usar para evaluar reacciones no inmediatas a BL También en nuestra opinión, la DPT sin ST previa se puede realizar en niños con MPE leve, así como en sujetos con exantema exfoliativo palmar, mientras que la DPT sin ST previa no se recomienda en adultos de bajo riesgo con reacciones no inmediatas que no sean exantema exfoliativo palmar. Aun hay dos áreas principales en las que falta consenso: (i) las dosis óptimas y el horario de dosificación para DPT; y (ii) si exponer a los sujetos con reacciones no inmediatas a una dosis terapéutica diaria única (DTD) o una dosis unitaria máxima (MSUD; es decir, DPT de un día) es suficiente para establecer un diagnóstico firme o si la DPT prolongada (es decir, con se necesita una duración de más de un día) en estas materias.
Con respecto a los sujetos con reacciones no inmediatas, en adultos de bajo riesgo y niños con MPE moderado que son negativos a las pruebas de alergia, es aconsejable realizar DPT con la sospecha de BL (alto / fuerte). En este sentido, una décima parte de la MSUD debe administrarse inicialmente y, si se tolera, una dosis completa de 1 a 7 días después, dependiendo del intervalo de tiempo de la reacción índice. Si el paciente requiere terapia en el momento de la exposición, la dosis de una décima parte (si se tolera) debe ser seguida una hora después por una dosis completa. Si se tolera una dosis completa, se puede administrar un curso normal del medicamento. Después de una DPT, se puede excluir una reacción no inmediata si después del logro de la dosis terapéutica ha transcurrido un intervalo de tiempo igual al de la reacción índice sin la aparición de síntomas. Se ha sugerido que la DPT prolongada aumenta la sensibilidad de la alergia en los reactores no inmediatos a BL, además el 100% de los pacientes que se habían sometido a DPT prolongado y necesitaban un BL lo usaron, en comparación con solo el 76% de pacientes que se habían sometido a DPT de un día. En pacientes que se someten a DPT prolongado, el período de lavado y la duración de estos DPT podrían elegirse de acuerdo con la cronología de la reacción índice
ResponderEliminarAlgunos estudios demostraron que hasta el 30% de los pacientes con hipersensibilidad mediada por IgE a las penicilinas y / o cefalosporinas pueden perder sensibilidad y volverse ST negativos en 1 año y más del 60% en 5 años. En otros estudios realizados en muestras de al menos 50 sujetos con sospecha de hipersensibilidad a BL y pruebas de alergia negativas, incluido DPT, que se sometieron a una reevaluación aproximadamente 1 mes después, una resensibilización (es decir, una conversión a positividad ST) se ha observado con una frecuencia que oscila entre 2% y 15.9%. Por lo tanto, ante una fuerte sospecha de hipersensibilidad, aunque no existe un consenso claro entre los expertos, es aconsejable volver a evaluar (2-4 semanas después) a los pacientes que sufrieron reacciones inmediatas graves a BL más de 6 meses antes y mostrar resultados negativos en la evaluación de alergia, incluyendo DPT (alto / fuerte).
REACTIVIDAD CRUZADA ENTRE BL Y TOLERABILIDAD DE BL ALTERNATIVO
Los datos de la literatura indican un alto grado de reactividad cruzada entre penicilinas semisintéticas, especialmente aminopenicilinas (es decir, amoxicilina, ampicilina) que comparten un grupo amino en su cadena lateral, así como entre penicilinas semisintéticas y bencilpenicilina
En estudios realizados desde 1990 en muestras de al menos 30 sujetos con hipersensibilidad documentada IgE mediada a las penicilinas la tasa de respuestas positivas a ST con cefalosporinas varió de 0% a 33.3%. En estos estudios, los participantes alérgicos a la penicilina que mostraron resultados negativos para la cefalosporina ST se sometieron a desafíos con cefalosporinas como cefazolina, cefuroxima, ceftazidima y ceftriaxona que no comparten cadenas laterales similares o idénticas con las penicilinas. De un total de 912 desafíos, solo 2 (0.2%) fueron positivos. De los 3 estudios que evaluaron la reactividad cruzada con cefalosporinas en adultos con hipersensibilidad mediada por células T, al realizar ST y / o PT y, en caso de resultados negativos, desafíos con todo el panel de cefalosporinas analizadas, encontraron una tasa de reactividad cruzada con aminocefalosporinas de 19.1% y 31.2%, respectivamente. En estos estudios, de un total de 1,083 desafíos de cefalosporina, solo 3 (0.3%) fueron positivos.
Los estudios prospectivos en sujetos con alergia a la penicilina mediada por IgE han demostrado una tasa cruzada -reactividad entre penicilinas y carbapenems y / o aztreonam inferior al 1%.
ADMINISTRACIÓN DE PENICILINAS, AZTREONAM, CARBAPENEMS Y CEFALOSPORINAS ALTERNATIVAS A PACIENTES CON ALERGIA A LAS CEFALOSPORINAS
ResponderEliminarEn general, los datos de la literatura indican que la reactividad cruzada relacionada con el anillo BL común, que implica pruebas de alergia positivas a todos los BL, es muy rara en sujetos con hipersensibilidad mediada por IgE y está ausente en aquellos con hipersensibilidad mediada por células T. Más frecuentemente, la reactividad cruzada entre BL está relacionada con similitudes estructurales o identidades entre sus estructuras de cadena lateral, algunos estudios sobre reactividad cruzada entre BL han encontrado patrones de positividad de prueba de alergia que no pueden explicarse ni por el anillo BL común ni por otros similares o cadenas laterales idénticas indicando así la posibilidad de sensibilidades coexistentes a diferentes BL debido a exposiciones previas a ellas. Por esta razón, se recomienda ST profiláctico con el BL en cuestión antes de su administración a través de desafíos graduados a pacientes alérgicos a BL que necesitan BL alternativo (alto / fuerte).
Si no es posible llevar a cabo un estudio completo de alergia, los pacientes con antecedentes de reacciones inmediatas a las penicilinas y una necesidad imperiosa de una cefalosporina u otra alternativa BL pueden someterse a ST con cefalosporinas (carbapenems o aztreonam) que tienen cadenas laterales diferentes de los de las penicilinas responsables y, en caso de resultados negativos, los desafíos calificados con la alternativa BL en cuestión (alta / fuerte). Se puede elegir un enfoque similar en pacientes con antecedentes de alergia a la cefalosporina que necesitan un BL alternativo, incluida otra cefalosporina. En pacientes de bajo riesgo con reacciones leves no inmediatas a BL que requieren BL alternativa, si no hay tiempo para esperar la lectura tardía del ST previo al tratamiento, administrando bajo estrecha vigilancia una dosis completa de un BL estructuralmente no relacionado.