Drug hypersensitivity in the fast lane: What clinicians should know about phenotypes, endotypes, and biomarkers. Miércoles 29 de julio
Drug hypersensitivity in the fast lane: What clinicians should know about phenotypes, endotypes, and biomarkers
Authors: Baruch D Jakubovic 1 , Leticia de Las Vecillas 2 , Teodorikez Wilfox Jimenez-Rodriguez 3 , Soledad Sanchez-Sanchez 4 , Mariana Castells 5
Abstract
Objective: To review novel concepts in drug hypersensitivity and the management of immediate hypersensitivity reactions.
Data sources: English language literature on MEDLINE and Embase surrounding drug hypersensitivity and desensitization.
Study selections: References were selected based on relevance, date of publication, and originality.
Results: There are numerous citations looking at categorizing drug reactions, pathogenesis, biomarkers, and desensitization. Current understanding supports the use of a phenotype-endotype-biomarker model for categorizing immediate hypersensitivity reactions. Drug desensitization is a powerful therapeutic strategy that enables temporary induction of tolerance to medications that triggered immediate reactions.
Conclusion: Immediate hypersensitivity reactions are diverse in presentation and pathogenesis. Drug desensitization is an effective intervention with sufficient evidence to support its more widespread availability.
DOI: 10.1016/j.anai.2020.04.005
Authors: Baruch D Jakubovic 1 , Leticia de Las Vecillas 2 , Teodorikez Wilfox Jimenez-Rodriguez 3 , Soledad Sanchez-Sanchez 4 , Mariana Castells 5
Abstract
Objective: To review novel concepts in drug hypersensitivity and the management of immediate hypersensitivity reactions.
Data sources: English language literature on MEDLINE and Embase surrounding drug hypersensitivity and desensitization.
Study selections: References were selected based on relevance, date of publication, and originality.
Results: There are numerous citations looking at categorizing drug reactions, pathogenesis, biomarkers, and desensitization. Current understanding supports the use of a phenotype-endotype-biomarker model for categorizing immediate hypersensitivity reactions. Drug desensitization is a powerful therapeutic strategy that enables temporary induction of tolerance to medications that triggered immediate reactions.
Conclusion: Immediate hypersensitivity reactions are diverse in presentation and pathogenesis. Drug desensitization is an effective intervention with sufficient evidence to support its more widespread availability.
DOI: 10.1016/j.anai.2020.04.005
Introducción
ResponderEliminarla hipersensibilidad a los medicamentos es un área amplia y de gran impacto clínico porque abarca todos los dominios de la medicina. Durante décadas, el esquema de Gell y Coombs sirvió como el modelo para clasificar la hipersensibilidad a los fármacos. Posteriormente Pichler subdividió las reacciones tipo 4 según de células activadas en segundo lugar, como eosinófilos, neutrófilos y LT citotóxicos. Otros avances aclaran los mecanismos celulares y moleculares que desencadenan reacciones inmediatas de hipersensibilidad (RHI).
Debido a estos avances, se requería un esquema más sólido. Por lo que se propone un modelo que incluye una clasificación basada en fenotipos, endotipos y biomarcadores.
Fenotipos: Los fármacos son capaces de inducir diferentes fenotipos a través de diferentes mecanismos, algunos tienden a causar ciertos tipos. Por ejemplo, el alopurinol está implicado con mayor frecuencia hipersensibilidad retardada. Las sulfas están asociados con la urticaria y el angioedema. Los agentes quimioterapeúticos y biológicos son capaces de inducir RHI de un IgE, una célula del mástil no IgE mediada, mediada por IgG entre otros, lo que explica los fenotipos heterogéneos de los RHI.
antes se pensaba que los RHI sólo eran posibles si se había producido una exposición previa a medicamentos, ahora se reconoce que pueden ocurrir en la primera exposición cuando el mecanismo es no alérgico o si el paciente ha sido previamente sensibilizado a un medicamento o a su excipiente a través de una exposición no identificada o no reconocida. En el caso de pólenes ambientales con taxanos o picadura de garrapata con cetuximab.
Tiempo: según el tiempo, las reacciones se clasifican como inmediatas que ocurren de minutos hasta 6 horas después de la exposición al medicamento (aunque la mayoría ocurrirá dentro de 1 hora), dependiendo del tipo de medicamento, la ruta de exposición y otros cofactores.
Es importante destacar que los pacientes expuestos a quimioterapia o anticuerpos monoclonales pueden ser premedicados rutinariamente con antihistamínicos y esteroides, lo que puede retrasar la aparición de signos tempranos. Las reacciones tardías típicas pueden ocurrir tan pronto como 1 hora después de la exposición a los medicamentos y hasta días o incluso semanas después.
Espectro de síntomas: Las RHI pueden presentarse un amplio espectro de síntomas. Síntomas específicos pueden sugerir un mecanismo de reacción subyacente específico. Por ejemplo, las reacciones caracterizadas por urticaria, angioedema, estornudos y broncoespasmo mecánicamente difieran de las caracterizadas por fiebre, hipertensión, taquicardiay mialgias. Se ha observado síntomas superpuestos, lo que sugiere que se están reproduciendo varios mecanismos.
Gravedad: Aunque se han propuesto diferentes esquemas, el más sencillo para organizar la gravedad de la reacción es el propuesto por Brown, acá se clasifica según el número de sistemas involucrados y la presencia o no de signos vitales normales. Además, tener en cuenta que existen cofactores que pueden aumentar el riesgo de reacción o la gravedad de esta. Dentro de los cofactores propios del medicamento se encuentran agentes de alto peso molecular, capacidad de formación de hapteno, vía de administración y la frecuencia de uso. Como factores específicos del paciente se describe el sexo, la edad, el HLA y polimorfismos, enfermedades atópicas.
Los endotipos se refieren a las células efectora y los mecanismos del mediador que subyacen al fenotipo de reacción de hipersensibilidad. Según el modelo de Gell y Coombs, las reacciones inmediatas estaban relacionadas con MC y sólo podían ocurrir a través de interacciones IgE-antígeno. Ahora se sabe que los MC pueden ser activadas por fármacos a través de una variedad de vías
1. Reacción mediada por MC
a. IgE –ag
b. No ige
i. Algunos medicamentos pueden activar directamente los MC a través del rct MRGPRX2 como en el caso de las fluroquinolonas, bloqueantes neuromusculares y vancomicina.
ii. Efectos directos en membrana
iii. Interacción AG-IGG
iv. Antagonismo COX1
Este endotipo puede relacionarse con un fenotipo con síntomas nasooculares, compromiso cardiovascular con hipotensión, compromiso de vía aérea inferior, síntomas gastrointestinales y cútaneos.
ResponderEliminar2. El segundo endotipo es el de liberación de citoquinas, estas pueden originarse a partir de varias fuentes celulares, LT, monocitos y macrófagos. Este endotipo se relaciona con un fenotipo caracterizado por síntomas constitucionales como fiebre, escalobrío, síntomas cardiovasculares taquicardia, hipertensión o hipotensión dolor muscular.
3. Y en tercer lugar está el endotipo mixto, incluyendo mediador celular concomitante y liberación de citoquinas. Rituximab da un buen ejemplo de un medicamento capaz de inducir múltiples fenotipos del RSI, como resultado de reacciones mediadas por IgE, tormenta de citoquinas, como reacciones y endotipos superpuestos.
Biomarcadores: son características objetivamente medibles que se utilizan para identificar mecanismos fisiológicos o patógenos normales, así como respuestas farmacológicas a los tratamientos.
Pruebas cutáneas: Son útiles con RHI que se cree que son mediadas por mastocitos. Tienen limitaciones: muchas reacciones de IgE a los medicamentos se inician mediante la formación prohapteno en lugar de actuar como haptenos ellos mismos; falsos negativos: por uso de medicamentos que interfieren, reacciones recientes (mínimo 2 semanas).
Históricamente las pruebas cutáneas son útiles para penicilinas, recientemente también se ha visto utilidad para los quimioterapeúticos y ac monoclonal, pero están limitadas por el costo a menos que los laboratorios suministren el medicamento
IgE específico de fármaco sérico: La medición de La IgE específica de los medicamentos se limita a un pequeño número de medicamentos y no está ampliamente disponible, limitando así su utilidad. La IgE específica de la penicilina ha mostrado mala sensibilidad y con las cefalosporinas puede identificar la reactividad cruzada, aunque el valor clínico no está claro. IgE específico también se ha medido con platinas con una mayor especificidad pero menor sensibilidad en comparación con las pruebas cutáneas.
Se puede medir IgE específico para los productos biológicos e incluso puede ser predictivo, como en el caso de cetuximab para el cual la IgE específica de alfa-gal es detectable en suero antes del inicio del tratamiento. El momento ideal de la medición específica de IgE en relación con una reacción es menos seguro, pero esperar 2 semanas
Pruebas de activación de basófilos: detecta la regulación los marcadores de superficie de activación de basófilos CD63 y CD203c. BAT se considera un reflejo de la sensibilización de MC ya que estos se sensibilizan con el mismo repertorio de IgE, sensibilidad y especificidad varían ampliamente, dependiendo del fármaco estudiado. En el caso de las platinas, aunque las pruebas cutáneas siguen siendo superiores, la BAT proporciona el valor adicional de identificar a los pacientes en riesgo de reacciones durante la desensibilización. Limitaciones: no estandarización, la necesidad de muestras frescas y la disponibilidad comercial limitada.
Marcadores secretados: La triptasa sérica es el biomarcador in vitro más utilizado debido a la facilidad de su medición y su larga vida media sérica. Cada individuo tiene un nivel basal estable de triptasica, por lo que, en el caso de los IRRE, las comparaciones de la triptasa de reacción basal a la reacción pueden permitir la confirmación de la desgranulación de la MC. La muestra de sangre debe recogerse entre 30 minutos y 2 horas después de la aparición de los síntomas. los niveles normales no excluyen el diagnóstico. Valor > 11,4 ng/ml son indicativos de la activación aguda de MC o de basófilo o del aumento en el número total de MC. Además, los aumentos de 2 ng/ml o más 1,2 veces el valor basal se consideran significativos para los pacientes con un nivel basal normal de triptasa.
Tener en cuente la triptasemia hereditaria que se relaciona con niveles elevados de triptasa basal en varios miembros de una familia debido a la duplicación o triplicación de genes de la triptasa. puede estar presente en el 4% al 6% de la población general, y el aumento de los genes de la triptasa puede predisponer a los individuos a la anafilaxia.
ResponderEliminarLa histamina también se almacena en gránulos secretores y se libera inmediatamente después de la activación. Niveles de pico de histamina sérica poco después de la degranulación y se eliminan rápidamente, limitando así su uso como biomarcador. 36 Tanto la histamina como su metabolito metilhistamínico se pueden medir en la recolección de orina de 24 horas pero la sensibilidad es baja.
Los mediadores recientemente sintetizados, como el leucotrieno C4 y la prostaglandina D 2, no sólo son secretados por MC. la prostaglandina D 2 se aclara rápidamente de la circulación sistémica, por lo que los niveles séricos elevados son difíciles de detectar, los leucotrienos E4 y C4 en la recolección de orina de 24 horas, tiene baja sensibilidad pero alta especificiadad
El factor activador de plaquetas es secretado por MC, monocitos, neutrófilos y macrófagos y puede generar manifestaciones típicas de la anafilaxia. se inactiva rápidamente, limitando su uso potencial como un biomarcador de diagnóstico.
Los niveles del factor de necrosis tumoral, la interleucina 6 y la interleucina 1b pueden elevarse en pacientes con reacciones de liberación de citoquinas durante el tratamiento con agentes biológicos o oxaliplatina. Aumento en la IL-6 (en ausencia de cambio en los niveles séricos de triptasa ) se correlaciona con un fenotipo que incluye fiebre, taquicardia e hipertensión, acompañado de dolor musculoesquelético. Es importante destacar que las citoquinas son secretadas por muchos tipos de células diferentes, incluyendo macrófagos, monocitos y LT. Las reacciones que llevan un fenotipo de liberación de citoquinas pueden no estar totalmente relacionadas con las células del mástil o deberse a un endotipo mixto.
Genética: La evidencia sugiere que, en el contexto de los agentes platin, los pacientes con mutaciones de BRCA son más propensos a desarrollar RHI y con menos exposiciones a dosis acumuladas. Tecnologías avanzadas: Se desarrolló un método de diagnóstico basado en nanopartículas que se basa en la detección de la desgranulación de células del mástil in vitro después de la exposición a nanopartículas recubiertas con el medicamento deseado para identificar a los pacientes con alergia a la oxaliplatina y al carboplatino de forma rápida y fiable. Sin embargo, se necesitarán estudios con poblaciones de pacientes más grandes con diversos síntomas clínicos para una verificación adicional.
Implicaciones terapéuticas: Hay esencialmente 3 estrategias para los RHI: evaluación para descartar la alergia a los medicamentos (mediante el uso de biomarcadores y desafíos de provocación), la evitación estricta de la droga y los agentes relacionados, o el uso continuo de la droga de tal manera que evita las reacciones de recurrentes.
Una comprensión más profunda de los endotipos ha informado un enfoque más matizado hacia la lectura de drogasministración. Dependiendo de la droga, este enfoque podría incluir, un desafío oral o administración intravenosa a través de una tasa de perfusión más lenta con o sin premedicación (es decir, con reacciones resultantes de la activación de MRGPRX2 o las causadas por un fenómeno de liberación-tipo de citoquina)
Desensibilización rápida de medicamentos (RDD): Los primeros informes sobre la desensibilización involucraron penicilina en mujeres embarazadas. Con exposiciones progresivas y repetidas de dosis crecientes del agente culpable, los MC y los basófilos se desvían de sus vías de activación intracelulares, lo que resulta en una desgranulación deteriorada.
¿En quién debe considerarse la desensibilización de drogas? Se debe considerar la desensibilización de fármacos en pacientes con IHRs para los que el medicamento es necesario y eficaz y para los que no se dispone de una alternativa igualmente eficaz. Se debe considerar RDD mecanismos IgE y determinados mecanismos no mediados por IgE de activación MC.
ResponderEliminarAunque es más efectivo para los mecanismos IgE mediados, puede haber un papel para su uso en pacientes con fenotipo y endotipos mixtos o en aquellos que experimentan reacciones primarias de liberación de citoquinas. No se debe realizar la desensibilización en pacientes con reacciones adversas cutáneas graves, enfermedad sérica o efectos tóxicos del órgano diana.
¿Dónde debe realizarse la desensibilización de drogas? Anteriormente solo se podía realizar en UCI, ahora dado al perfil de seguridad y las modificaciones del protocolo y muchos años de experiencia, la desensibilización se puede realizar de forma segura en entornos ambulatorios, siempre que haya un apoyo adecuado de enfermería, educación y el acceso a equipos de reanimación.
¿Debe la desensibilización de medicamentos ser empírica o puede la evaluación de biomarcadores ayudar a guiar qué pacientes pueden requerir desensibilización? La desensibilización empírica debe considerarse cuando la historia es lo suficientemente solidaria, especialmente si el fenotipo se correlaciona con un endotipo probable. Cuando sea posible, las pruebas cutáneas y los marcadores secretos pueden informar una estrategia de reintroducción que podría incluir el desafío de drogas o la desensibilización. Los algoritmos publicados para taxanos y productos biológicos proporcionan más orientación sobre dichas estrategias de reintroducción. No existe ningún algoritmo para platinas debido a la variabilidad entre los fármacos individuales.
¿La desensibilización es permanente o se logran efectos inmunomoduladores duraderos después de procedimientos adicionales?La desensibilización implica una inducción temporal de tolerancia mediante la cual las vías de transducción de señales se desvían hacia rutas inhibitorios de manera específica del antígeno. Este efecto, sin embargo, requiere una exposición continua a los medicamentos. Cuando la desensibilización se realiza a un medicamento que se administra diariamente (es decir, aspirina), la exposición continua a la aspirina impide el requisito de procedimientos adicionales. Sin embargo, algunos medicamentos (es decir, quimioterapia y medicamentos biológicos) tienen intervalos de dosificación prolongados, y el medicamento puede ser limpiado antes de la siguiente exposición planificada, lo que resulta en una pérdida de tolerancia. Por lo tanto, la desensibilización tendría que repetirse. Dicho esto, con respecto a la quimioterapia y los medicamentos biológicos, parece que algunos pacientes que se someten a una serie de varios procedimientos de desensibilización eventualmente podrán graduarse a la administración rutinaria con premedicación, lo que sugiere que puede haber una vía indefinida de efecto inmunomodulador duradero.
La administración de la droga por desensibilización disminuirá su efecto terapéutico? En el estudio más grande de casi 2200 procedimientos de desensibilización, la subpoblación que fueron insensibles a carboplatino se comparó con controles no endesensibles sin alergia a carboplatino. Los datos mostraron una tendencia hacia una supervivencia prolongada en aquellos que fueron insensibles, aunque este hallazgo no cumplió con la significación estadística. Al menos en esta población de estudio, la desensibilización fue no inferior y posiblemente superior a la administración rutinaria. Para otros medicamentos, el objetivo de la desensibilización es lograr la dosis terapéutica que a partir de entonces se continuaría, a menudo diariamente durante un período fijo o indefinidamente.
ResponderEliminar¿Realmente funciona la desensibilización? Múltiples estudios han encontrado que la desensibilización es segura y eficaz. Cuando se realiza la desensibilización, más del 90% de los pacientes no tendrán reacciones leves o nulas. Unos pocos selectos tendrán reacciones moderadas a graves.
¿Qué sucede cuando los pacientes reaccionan durante la desensibilización y qué modificaciones se pueden hacer para exposiciones futuras? Las reacciones de ruptura todavía pueden ocurrir durante la desensibilización. En el protocolo de desensibilización de 3 bolsas y 12 pasos más utilizado y basado en evidencia, es más probable que se produzcan reacciones en las etapas finales. Se debe iniciar el tratamiento guiado por síntomas y, una vez que los síntomas desaparecen, el protocolo se puede reanudar desde el mismo paso que el inicio de la reacción. Las futuras modificaciones del protocolo pueden ser consideradas e incluyen lo siguiente: premedicaciones, medicamentos anticipatorios entre pasos, aumento de la administración concomitante de fluidos intravenosos y la adición de pasos intermedios en el protocolo. En raras ocasiones, se ha requerido un protocolo de 4 bolsas o una reducción porcentual de la dosis final.
¿Cómo puede justificar su uso más extendido la utilización significativa de los recursos y el costo de la desensibilización?
Aunque el propio procedimiento de desensibilización puede consumir muchos recursos, algunos datos sugieren un beneficio de costos al comparar costos no relacionados con el día del propio procedimiento. Además, en ciertos escenarios clínicos, y específicamente en el cáncer y las enfermedades inflamatorias, las terapias de primera línea tienen una eficacia terapéutica significativa para prolongar la vida y preservar la calidad de vida. Dada la valía de muchos años y los pacientes sobre eficacia y seguridad, la evidencia apoya la creciente disponibilidad de desensibilización. Además, aunque los productos biológicos parcial y totalmente humanizados siguen surgiendo a un ritmo exponencial, se preserva el riesgo de inmunogenicidad, lo que sugiere que los IRE pueden seguir aumentando a medida que aumenta el número de pacientes que reciben estos agentes de alto peso molecular.
Conclusión
La medicina de precisión y el modelo de hipersensibilidad a los fármacos apoyados por el consenso clasifican las reacciones farmacológicas basadas en fenotipos, endotipos y biomarcadores. Este modelo se basa en conceptos emergentes y datos de biomarcadores para mejorar en gran medida nuestra comprensión de los mecanismos de reacción. Al evaluar a los pacientes que han experimentado un RSI a través de este prisma, se habilita un enfoque más personalizado para la evaluación y el manejo, incluido el uso de RDD.